Science子刊：迷你大脑测试脑震荡、疱疹病毒是否会造成阿尔茨海默

实验室培养的迷你大脑帮助科学家探索脑震荡如何重新激活潜伏的病毒感染，引发痴呆症的分子表型。

　　

遗传和生活方式因素，以及反复的头部创伤，长期以来一直与阿尔茨海默病（AD）的风险增加有关相比之下，像单纯疱疹病毒-1 （HSV-1）这样的病毒可能导致AD发病的假设直到最近才得到相对较少的关注

在《Science Signaling》杂志上发表的一项新研究中，来自塔夫茨大学和牛津大学的研究人员利用人脑类器官证明，头部损伤可以重新激活大脑中一种常见遗传变异携带者的休眠HSV-1，从而引发AD的病理特征。这一发现支持了越来越多的证据，即病毒可能增加对AD的易感性或促进AD的进展。强调它们在神经退行性过程中的潜在作用。

1型单纯疱疹病毒在人群中非常普遍，到60岁时感染约80%的人。这种病毒可以在体内潜伏数年，并被认为随着老年人免疫系统逐渐衰退而进入大脑。牛津大学的生物物理学家Ruth Itzhaki是HSV-1和AD之间联系的早期支持者，然而几十年来，她的研究遭到了敌意和大部分人的忽视。

Dana Cairns是塔夫茨大学David Kaplan实验室的干细胞生物学家，也是这项研究的合著者，她与Itzhaki基合作，从一个新的角度研究了HSV-1和AD之间的联系。研究小组假设，头部损伤引起的炎症可能会触发潜伏病毒的重新激活，从而导致阿尔茨海默病的发病。为了验证他们的理论，他们使用了脑类器官：类似微型大脑的三维培养物。

Cairns说：“它们确实适合许多不同的分析技术，因为它们有一个支架，所以在某种意义上它们非常坚固，你可以对它们进行各种各样的操作和不同类型的破坏。”

Cairns和她的同事们利用人类的神经干细胞制造了类器官，这些干细胞携带一种载脂蛋白E基因（APOE4）的E4变体，这是AD最常见的危险因素。在用HSV-1感染类器官后，他们用抗病毒药物治疗以防止复制，从而诱导了潜伏期。

在让类器官成熟后，他们将它们包裹在机械工程师的帮助下制作的小假头骨中。Cairns说：“我们加入液体来模拟脑脊液，然后再加上一个盖子，这样它就能像头骨一样紧紧地包裹着你的大脑。”

接下来，研究小组需要敲击这些微小的大脑来模拟真正的头部损伤。Cairns和她的同事们使用一个小活塞，对头骨进行精确的撞击，使大脑相互碰撞。随后，他们用免疫染色法在受伤的大脑中寻找与阿尔茨海默病和神经变性相关的形态学变化，包括β-淀粉样斑块的积累

结果比Cairns预期的更为戏剧性。模拟感染的对照组除了预期的损伤相关炎症外没有明显的形态学变化，但暴露于反复创伤的潜伏HSV-1类器官显示出突出的AD相关表型，如β-淀粉样斑块。定量PCR显示HSV-1转录物水平升高，证实了潜伏病毒的再激活。

Cairns说：“当我们观察这些被潜伏感染然后受伤的脑类器官时，它们有这些巨大的斑块，这非常酷。”

实验的成功鼓舞了这个团队，他们中的许多人都是研究新手。“我和一群女大学生一起工作，她们非常热情，”Cairns回忆道。“幸运的是，那些最初的试点实验进行得非常好，这让他们非常兴奋地在实验室里呆了很长时间！”

“（作者）给大脑一剂‘重拳’，看到了效果，他们有所有适当的对照，”麦考瑞大学的生物化学家和AD专家Ralph Martins没有参与这项研究，他说：“我对研究结果的质量印象非常深刻。这个模型的研究结果非常有说服力。”

Cairns和她的团队发现，HSV-1再激活与受损类器官中促炎细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β)的增加有关，这使他们想知道阻断IL-1β的产生是否可以防止AD表型的形成。通过用针划伤二维培养物的表面，并用阻断IL-1β的抗体处理它们，他们显著减少了β-淀粉样蛋白的产生。

Cairns说，这些结果最终可能有助于制定预防措施，防止职业运动员从年轻时就反复遭受脑震荡和头部创伤——他们计划在未来的实验中进行测试。“（对于脑震荡）目前的标准治疗就是休息，偶尔吃点止痛药，”她评论道。“对我们来说，将抗病毒治疗作为一种预防措施来避免未来的神经变性似乎是合理的。”

然而，Martins指出，在将结果转化为阿尔茨海默病预防之前，还需要进一步的研究。“你必须记住，（模型）是培养皿中的大脑。他说：“这不是人类的大脑……但这是朝着观察这是否会产生影响的方向迈出的一大步。”