《Cell》重大突破：亨廷顿氏病发病新机制

这些发现——提供了“整个途径的下一步”——有助于解释这种疾病的晚发性，并提供了延长治疗窗口期的希望。

　　

在首次描述亨廷顿氏病150多年后，在确定致病基因HTT 32年后，科学家们取得了重大突破。新的证据表明，与该疾病相关的变异并非直接导致毒性，而是其在特定细胞中超过设定阈值的动态扩展才会引发破坏。这一发现于近日发表在《Cell》杂志上。

哈佛医学院生物医学科学和遗传学教授、联合首席研究员Steven McCarroll表示，研究结果有助于解释为什么大多数亨廷顿舞蹈症患者直到30至50岁才开始出现症状，包括肌肉僵硬、运动不规则和严重的心理问题，纹状体投射神经元逐渐丧失。他说：“我们没有想到突变是动态的东西”，只有在生命的后期才会变得有毒。

与亨廷顿氏病相关的HTT变异都有DNA三联体CAG的额外重复。一般人携带大约15到30个这样的重复序列，而患有这种疾病的人往往有40个或更多。随着时间的推移，与疾病相关的扩张会变得更大，导致亨廷顿氏蛋白的细长版本，这种蛋白质被认为会导致神经元功能障碍和退化。但根据这项新研究，在CAG拷贝超过150份之前，这种扩增似乎不会影响细胞的生物学特性。这些重复在数年的时间里悄悄地积累起来，不同的细胞以不同的速度积累。

McCarroll和他的同事通过分析亨廷顿舞蹈症患者死后组织的基因表达发现，纹状体投射神经元有150多个重复，转录组严重失调。但是纹状体中的其他细胞类型，包括少突胶质细胞和中间神经元，没有那么多的重复，也没有经历类似的转录组变化。

为了回答这些问题，研究小组采用了McCarroll实验室十年前开发的一项技术，称为液滴单细胞RNA测序（Drop-seq），该技术允许研究人员分析数千个单细胞中的基因表达。通过这种技术，研究人员不仅可以确定基因表达和单细胞的身份，还可以确定每个细胞内DNA重复序列的长度。

“这是自全基因组关联研究以来最重要的研究之一，”伦敦大学学院（University College London）的分子神经科学教授Gillian Bates（她没有参与这项新研究）说。“该研究表明，这种疾病是由CAG重复序列的扩增引起的。这是整个途径的下一步。”

这项研究还提出了一种不同的治疗策略：停止或减缓HTT基因中CAG-repeat的扩增可能会延缓更多细胞的毒性，延缓甚至预防疾病的发生。“这些实验改变了我们对亨廷顿舞蹈症如何发展的看法，”遗传学家、神经科学家、该研究的资深作者之一Steve McCarroll说。“这是一种非常不同的思考突变如何导致疾病的方式，我们认为它将应用于亨廷顿氏病以外的DNA重复疾病。”

“我们工作的重点——我们都在做的——是减轻由疾病引起的痛苦，”共同资深作者Gillian Bates说，她是哈佛医学院和麦克莱恩医院的精神病学副教授，也是麻省总医院布里格姆医疗保健系统的成员。她也是哈佛脑组织资源中心（HBTRC）的主任，该中心是位于麦克莱恩医院的美国国立卫生研究院神经生物银行中心。“这项研究及其所做的工作可能会产生影响，并在短期内对减轻痛苦产生重大影响。”

Handsaker RE, Kashin S, Reed NM, et al. Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell. Online January 16, 2025