一种罕见肝癌的独特特征确定为新治疗方法的临床试验开始

长期以来，FLC被归类为普通肝癌的一个亚群，它应该被视为一种独特的疾病。现在研究人员正在测试一种针对FLC肿瘤的联合药物治疗。

　　

像许多罕见疾病一样，纤维板层性肝细胞癌（FLC）对少数不幸的人发动了猛烈的攻击——在这种情况下，儿童、青少年和年轻人。因为它的症状因人而异，它经常被遗漏或误诊，直到它已经转移并变得致命。此外，普通肝癌的药物治疗不仅对FLC患者无效，而且实际上是有害的。

但是，对这种疾病的新认识，加上刚刚启动的一项有希望的药物治疗临床试验，可能会显著改善健康状况。由Sanford M. Simon领导的洛克菲勒大学细胞生物物理实验室的研究人员发现，FLC具有独特的转录组“特征”——一组激活的基因——这使得它在肝癌中独一无二。

“确定FLC的分子变化特征是理解它如何产生和发展的重要一步，这可能揭示潜在的治疗靶点，”实验室高级研究员，第一作者David Requena说。“理想情况下，我们的发现将改进疾病的检测，改变治疗过程，提高患者的存活率。”

这一发现发表在《自然通讯》杂志上，西蒙的实验室开始了一项临床试验，将两种药物结合成一种治疗方法，初步结果表明对FLC非常有效。

十年洞见

2014年，西蒙的团队发现，这种疾病是由19号染色体上的一个小缺失引起的两个基因DNAJB1和PRKACA的融合引起的，当时西蒙十几岁的女儿埃拉娜（Elana）在几年前被诊断出患有FLC。

该实验室最近确定，重要的不是融合的形成，而是融合的形成导致prkaca（蛋白激酶a的催化亚基）的数量增加。这才是疾病的真正起源。FLC肿瘤细胞本质上存在一种分子失衡：催化PKA蛋白过多，而通常抑制PKA蛋白并将其锁定在适当位置的抑制蛋白却不足。不受约束，过多的PKA可以自由地在细胞中造成破坏。

在目前的研究中，研究人员想知道PKA蛋白爆发后是否存在共同的疾病途径。一些肝脏肿瘤被归类为“flc样”，但缺乏融合蛋白。他们真的是FLC吗？既然FLC不受抑制其他肝癌的治疗的影响，那么它与其他恶性肿瘤的区别是什么呢？

多组学测序

为了找到答案，研究人员对各种肝癌引起的1412个肿瘤的多组学测序数据进行了大量分析。这是迄今为止此类分析中规模最大的，有220个FLC肿瘤样本，是之前任何研究样本的六倍多。

通过这种方式，研究小组确定了每种肿瘤的转录组特征，揭示了哪些失调是特定肿瘤类型所特有的，哪些是所有肿瘤类型所共有的。具有空间分辨率的单细胞分析进一步帮助他们确定肿瘤中的每种细胞类型如何影响整体转录组。

结果是：FLC是一个明显的异常值。Requena说：“我们确定了301个基因在FLC中的表达与在其他肿瘤中的表达不同，这确实强调了它在肝癌中的独特性。”此外，其中35个仅在FLC中高表达。这些基因可以用于临床诊断测试。”

他们还发现，任何增加催化亚基（相对于调控亚基）数量的DNA变化都会在转录组中产生相同的变化。例如，一些患者在肝导管细胞中与PRKACA融合，产生胆管癌，或在胰腺导管细胞中与PRKACA融合，产生导管内胰腺溶瘤瘤（iopn）。尽管这些是与PRKACA不同的融合体，并且在肝细胞（FLC存在的地方）以外的细胞中被鉴定出来，但它们在转录组中产生了相同的变化。一些患者只是缺少调节亚基，但仍然有相同的变化。

最近，西蒙实验室也证明了这些疾病对治疗的反应与FLC相同。

“因此，我们认为癌症也许不应该由DNA的变化来定义，而应该由细胞中蛋白质活性净平衡产生的变化来定义”。

他们还将肿瘤转录组与从FLC患者肿瘤边缘提取的正常组织样本进行了比较。令人惊讶的是，其中一个有FLC的签名。在对组织进行更仔细的重新检查后，他们发现了该疾病的典型纤维跨越和具有DNAJB1::PRKACA融合转录物的细胞。肿瘤切除未捕获所有FLC细胞。这种隐藏的定时炸弹可能导致新的癌症生长。

“这一发现确实证明了对肿瘤边缘进行全面检查的重要性”。

一项有前景的临床试验

有了这些见解，研究人员刚刚开始了一项临床试验，以测试两种抗癌药物DT2216和伊立替康的配对，该实验室在2022年发表的早期研究表明，这两种药物联合使用对FLC有效。这项研究得到了美国国立卫生研究院儿童肿瘤小组和儿科早期临床试验网络的支持。

与此同时，西蒙实验室也在开发替代疗法，这一努力得到了癌症大挑战的支持，这是一项由英国癌症研究中心和美国国家癌症研究所共同发起的高度竞争的倡议，该倡议在五年内向致力于类似目标的研究人员联盟提供2500万美元的资助。西蒙的实验室是KOODAC团队的一部分，在KOODAC团队中，不同的实验室都在尝试降解一种癌蛋白——在西蒙的研究中，是与prkaca融合——以预防或杀死肿瘤。西蒙的目标是在4月底的美国癌症研究协会年会上展示他们的发现。

他说：“十年前，我们希望通过集中精力全面描述一种罕见的疾病，我们可以在开发诊断和治疗方法方面取得快速进展，这不仅可以推进FLC治疗，还可以为其他疾病提供路线图。”“我们小组最近的发现证实了这一希望，并提供了希望，这些见解不仅可以转化为其他癌症，如尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤，而且还可以转化为我们必须消除功能不正常的蛋白质的疾病。”