长寿突破：科学家恢复“年轻”酶活性对抗衰老

　　

创新疗法通过一种革命性的酶激活机制，使一种曾经无法治疗的线粒体衰老调节剂复活。

CCM Biosciences, Inc.的研究人员利用一种新的酶激活生物物理机制，发现并表征了一种突破性的酶激活剂，这种酶激活剂是以前无法靶向的细胞能量产生的主要调节剂。

这些一流的化合物将酶的活性恢复到与年轻细胞相当的水平，为治疗老年痴呆症、帕金森病、心血管疾病和代谢疾病等与年龄相关的疾病提供了巨大的临床应用潜力。

即使将健康寿命延长一年，估计也会带来超过10万亿美元的全球经济价值。鉴于这一潜力，历史上规模最大的XPRIZE最近启动了一项为期7年的计划，重点关注细胞再生。

许多与年龄相关的慢性疾病可以通过提高负责调节关键生化信号通路的酶的活性来解决。尽管全球都在关注这一领域，但由于酶激活剂依赖于变构调节，这一机制在不到10%的蛋白质中是可行的，因此鉴定酶激活剂仍然具有挑战性。

超越传统的酶活化

最近，CCM Biosciences及其附属研发中心Chakrabarti Advanced Technology的一组科学家通过引入酶激活的新物理原理，扩展了酶激活的范围，超越了变构调节，并成功地应用基于这些原理的计算和实验设计方法来识别新化合物，这些化合物显着增强了以前不可药物的酶Sirtuin-3 （SIRT3）的活性。这是调节人类衰老的核心。该研究于2024年10月22日发表在美国物理学会（APS）旗舰期刊《Physical Review X》上。

在过去的二十年里，由于sirtuin酶在调节健康寿命和寿命方面的作用，人们在上调sirtuin酶方面投入了数十亿美元。生物技术公司Sirtris Pharma是在哈佛大学和麻省理工学院长寿研究人员的工作基础上成立的，被葛兰素史克公司以7.2亿美元的价格收购，但其候选药物的开发，即变构激活剂，随后被终止，因为观察到它们只与有限数量的底物一起作用于7种sirtuin酶中的一种。

由于难以识别在生理相关条件下上调更多sirtuin酶的激活剂，像Elysium Health （MIT）这样的公司已经在很大程度上放弃了开发靶向sirtuin激活剂的努力，而是转向营销营养保健品来增加sirtuin活性。

解锁SIRT3激活的潜力

值得注意的是，SIRT3，主要的线粒体sirtuin酶，通过调节线粒体在决定人类健康寿命和寿命方面起着关键作用，线粒体是细胞随年龄下降的能量生产动力，但由于缺乏已知的变构位点，被认为是不可药物的。CCM科学家最近发现的先导化合物大大增加了SIRT3对必需代谢辅助因子NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的敏感性，其水平随着年龄的增长而下降，并在许多与年龄相关的疾病的发病中发挥重要作用。虽然研究人员已经发现sirtuins中的蛋白质突变可以增加相关酶SIRT1对NAD+的敏感性，但他们并没有成功地设计出类似药物的化合物来达到这种效果。

在老年人中观察到，当NAD+水平下降两倍时，CCM化合物完全恢复了SIRT3的活性。科学家们还表明，在衰老研究中使用的多种细胞系中，他们的化合物在NAD+下降的情况下增加了SIRT3的活性。提出的化合物还在小鼠身上进行了动物试验，以治疗与年龄有关的疾病，包括不孕症，在这些实验中，它们的表现优于NAD+补充剂和其他sirtuin激活剂。

近年来，对年龄相关疾病治疗干预措施的投资激增，2024年的投资超过50亿美元。值得注意的例子包括Calico （Alphabet旗下公司）和Altos Labs，它们都获得了超过30亿美元的融资。然而，很少有专利的一流候选药物已经推进到临床试验，以有效对抗年龄相关的疾病。相比之下，CCM生物科学公司针对年龄相关疾病的药物项目将于2025年进入临床试验阶段。

麦吉尔大学医学、肿瘤学和药理学教授Michael Pollak博士是年龄相关疾病和sirtuins调节信号通路的生物化学临床试验专家，他说：“几十年来，人们一直在努力激活由sirtuins调节的信号通路，以对抗年龄相关疾病，但之前的努力遇到了重大障碍。CCM Biosciences的发现与候选药物的设计有关，这些候选药物可以激活由sirtuins调节的主要线粒体途径，以及评估这些候选药物的有效性和安全性的临床开发计划，使这一药物开发领域重新焕发活力。”

参考文献：“Computationally Driven Discovery and Characterization of SIRT3-Activating Compounds that Fully Recover Catalytic Activity under NAD+ Depletion” by Xiangying Guan, Rama Krishna Dumpati, Sudipto Munshi, Santu Chall, Rahul Bose, Ali Rahnamoun, Celina Reverdy, Gauthier Errasti, Thomas Delacroix, Anisha Ghosh and Raj Chakrabarti, 22 October 2024, Physical Review X.