SOX9过表达通过AMPK激活防止MASH中的脂质积累

　　

转录因子性别决定区Y相关高迁移率群盒基因9 （SOX9）在器官发育中起着至关重要的作用。尽管SOX9在体外参与调节脂质代谢，但其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的具体作用仍知之甚少。本研究旨在探讨SOX9在MASH发病机制中的作用，并探讨其潜在机制。

方法

采用蛋氨酸和胆碱缺乏（MCD）饮食或高脂肪、高果糖饮食的小鼠建立MASH模型。为了评估SOX9的作用，我们进行了肝细胞特异性SOX9缺失或过表达。脂质组学分析评估SOX9如何影响肝脏脂质代谢。RNA测序用于鉴定SOX9在MASH进展过程中调节的途径。为了进一步阐明其机制，我们用腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制剂处理HepG2细胞，以测试SOX9是否通过AMPK活化起作用。

结果

SOX9在MASH小鼠肝细胞中的表达显著升高。肝细胞特异性SOX9缺失加重了mcd诱导的MASH，而SOX9过表达则减轻了高脂肪、高果糖诱导的MASH。脂质组学和RNA测序分析显示，SOX9抑制mcd喂养小鼠中脂质代谢、炎症和纤维化相关基因的表达。此外，SOX9缺失抑制了AMPK通路的激活，而SOX9过表达则增强了AMPK通路的激活。值得注意的是，给药AMPK抑制剂会抑制SOX9过表达的保护作用，导致HepG2细胞中脂质积累增加。

结论

我们的研究结果表明，SOX9过表达通过激活AMPK途径减轻了MASH中肝脏脂质积累。这些结果强调SOX9是治疗MASH的一个有希望的治疗靶点。

原文链接

Deng, J., et al. (2024). SOX9 Overexpression Ameliorates Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis Through Activation of the AMPK Pathway. Journal of Clinical and Translational Hepatology.