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跳动的脉搏
科学家们终于知道了细胞是如何构建一个让它们迁移的结构
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年01月23日 来源:AAAS
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解开从细胞中突出的“手指状”蛋白束可能会导致新的转移治疗方法。
身体的一些细胞一生都呆在那里,而另一些细胞则可以自由地漫游。为了移动,这些迁移细胞依靠丝状足敏感的手指状突起从细胞膜伸出进入局部环境。在一个健康的细胞中,这可能是一个救星:比如,当免疫细胞加速到达感染部位时。但丝状足也会造成严重破坏:转移性癌细胞利用它们侵入身体的新部位。
丝状足由六边形的蛋白质束组成,这些蛋白质束赋予了丝状足的结构和强度。40多年来,这些复杂的包裹是如何聚集在一起的一直是个谜。洛克菲勒大学结构生物物理和机械生物学实验室已经解决了这个难题的一个主要部分,该实验室开发了先进的成像技术,揭示了潜在蛋白质是如何构建这些内聚体的。
该研究结果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上,可能会改善一些已经在开发中的癌症治疗方法,第一作者、实验室助理研究员Rui Gong说:“了解丝状足的结构和它们经历的变化可能有助于改进这些治疗方法或激发新的治疗方法。”
这一发现还会导致什么结果还有待观察。这项研究标志着这种复杂的高阶蛋白质组装首次在原子水平上成像,这是一项技术进步,其他科学家现在可以用它来研究类似的复杂结构。实验室负责人Gregory M. Alushin说:“直到现在,还不可能真正看到它们内部结构的任何重要细节。展望未来,希望我们能更容易地研究这些蛋白质网络,在这些蛋白质网络中,功能在数千个分子的水平上出现。”
起作用的力量
Alushin的实验室专门研究细胞骨架——包括肌动蛋白在内的蛋白质丝网络,构成细胞的基础结构。肌动蛋白有许多功能:它提供细胞的整体形状;帮助他们在他们的环境中产生和探测力量;促进细胞间轴突连接的形成;并使细胞通过丝状足运动。
这些动态的蛋白质链弯曲和弯曲,相互交叉,甚至参与拔河战争。但他们只能集体工作。单个肌动蛋白丝本身是无用的。
“它就像松软的面条,它不是很强大,它什么也做不了。肌动蛋白丝必须聚集成更高阶的组合,比如成束,才能完成任何有用的工作。”
一种高阶组合是丝状足内的六角形束。一种叫做束状蛋白的蛋白质结合并连接成对的肌动蛋白丝,将它们缝合成束。然后,这些束被包裹在长长的膜管中,形成丝状足,丝状足必须足够坚固,可以伸出细胞外,但又有足够的延展性,可以横扫周围的环境。
“他们在力量和柔韧性之间找到了最佳平衡点”。
几十年来,科学家如何管理这种集会一直是一个“已知的未知”。在20世纪70年代,科学家们试图用木榫代表肌动蛋白细丝,用小木块代表其间穿插的筋膜状桥,来重建六边形束。要想创造一个束而不扭曲人造束是不可能的。
更好的视野
最近,冷冻电镜和断层扫描等高成像技术使这些束的第一张图像成为可能,但它们只是模糊的一瞥。在目前的研究中,由龚和前洛克菲勒研究生马修·雷诺兹共同领导的研究人员在他们于2022年开发的计算图像分析方法的基础上进行了显著改进,该方法涉及对图像进行“去噪”。
结果是第一张清晰的肌动蛋白连接肌动蛋白丝的三维图像。
Gong说:“我们看到了由数千个束状蛋白分子和数百个肌动蛋白细丝组成的真正束状蛋白,我们能够绘制出它们的空间位置。我们看到了束状蛋白的结构如何产生其作为肌动蛋白捆绑剂的功能,并弄清楚了其肌动蛋白结合位点的详细化学成分。”
最令人惊讶的发现之一是,筋膜素是相当即兴的。蛋白质形成束的方式有很多种。
fastin可能已经进化出了这种技能,因为它必须使用有问题的建筑材料。龚指出:“因为肌动蛋白丝就像扭曲的丝带,它们不适合像丝状伪足那样构建坚固的六边形结构。”
为了克服这个问题,筋膜蛋白具有结构上的灵活性,允许它在不同的地方在细丝之间滑动,并折叠成将它们连接在一起所需的形状。
“筋膜蛋白可以适应各种缺陷。它就像一个分子铰链,可以在打开和关闭之间保持许多中间位置。它还可以旋转位置以更好地配合,尽管它是一种小而简单的蛋白质,但它具有非常复杂的物理行为。”
阻止丝状足的踪迹
筋膜蛋白失调是转移性癌症的临床生物标志物。在迁移细胞中,过量的束状蛋白导致丝状足形成狂潮,这可以加速转移。而拥有过多束状蛋白的静止细胞获得了一种不正常且危险的运动能力。
“当这种过度表达发生在应该被锁定的细胞中,比如上皮细胞,它们可以建立丝状足,这是它们不应该有的,”Alushin说。“然后它们可以从邻居那里爬开,在这个过程中放弃它们正常的细胞功能。”
Gong补充说,他们的发现可能有助于改善目前处于临床试验阶段的筋膜蛋白抑制剂的设计和有效性。这些抑制剂的目的是通过阻止筋膜蛋白结合肌动蛋白丝并将其聚集成束在丝状足内来阻止转移。固定,癌细胞被阻止在他们的轨道上。
人们认为这些抑制剂是通过阻断筋膜蛋白的肌动蛋白结合位点起作用的,但洛克菲勒大学的研究人员发现,相反,它们阻止了筋膜蛋白发生适应其结合位置所需的形状变化——研究小组希望这一新的认识可以转化为临床应用。
Alushin说:“我们已经能够详细描述这些束的基本设计原则,这对于寻找新的方法来干扰它们的建造可能是非常有用的信息。”
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