发现阻止自身免疫性疾病免疫系统攻击的潜在靶点

　　

休斯顿卫理公会的研究人员已经确定了一种关键蛋白质，作为阻止人体免疫系统错误攻击自身的潜在治疗靶点，为治疗自身免疫性疾病和过敏带来了新的希望。

这篇题为“Apex1保护基因组稳定性以确保自身免疫性疾病模型中的细胞病变T细胞命运”的论文最近发表在《Journal of Clinical Investigation》上。休斯顿卫理公会研究所免疫生物学与移植科学中心主任 Xian C. Li医学博士与外科移植免疫学副教授Zhiqiang Zhang博士共同通讯作者。

在这项研究中，研究人员发现一种名为Apex1的蛋白质可以保护增殖免疫细胞的DNA，使它们成为“杀手”T细胞。它们有可能错误地攻击身体，这就是自身免疫性疾病和过敏所发生的情况。通过证明这种Apex1蛋白在破坏性自身免疫过程中是多么不可或缺，研究人员证明，如果他们用化学抑制剂治疗靶向蛋白质，要么关闭它，要么完全去除它，那么这可能是一种非常有效的方法来阻止免疫介导的疾病。当Apex1缺失时，它将使T细胞无法引起自身免疫性疾病和过敏反应中常见的损伤。休斯顿卫理公会研究所免疫生物学与移植科学中心主任Li医学博士说：“我们对抑制多种自身免疫性疾病的效力感到惊讶——不仅在预防方面，而且在疾病已经建立后的治疗方面——通过阻断单个Apex1分子。另一个意想不到的发现是Apex1抑制后有害T细胞大量死亡。”

研究小组研究了各种疾病模型，但发现狼疮和多发性硬化症模型有效。他们在易患红斑狼疮样疾病的小鼠模型中删除了Apex1基因。红斑狼疮是一种免疫系统攻击人体自身组织的疾病。删除Apex1基因的模型没有出现狼疮症状，例如尿液中含有蛋白质，肾脏损伤或肾脏免疫细胞积聚，或产生有害的自身抗体，从而导致长寿，健康的寿命。表现出这些狼疮症状的对照组在24周内死亡。Apex1基因的缺失似乎通过控制有害的免疫细胞来预防狼疮样疾病，这表明Apex1在免疫细胞的功能中很重要，可能是狼疮和其他自身免疫性疾病治疗的关键靶点。

“对于那些患有狼疮、多发性硬化症或过敏等疾病的人来说，抑制Apex1的方法可能是治疗这些疾病的最佳方法，因为这些有害的T细胞会通过细胞死亡被消除，”Li说。“我们在论文中使用Apex1的化学抑制剂提供了概念证据。”

Li说，他们的发现与早期的方法不同，因为他们表明，靶向Apex1只会影响被触发后活跃繁殖的T细胞，比如在狼疮等自身免疫性疾病中，当这些免疫细胞看到它们认为是威胁的特定抗原后会发生这种情况。他说，这证明了巨大的特异性，使这种潜在的治疗方法高度精确，并且与其他治疗方法相比，有能力将不必要的副作用降到最低。

研究人员说，他们下一步要推进这些发现，将需要合理设计化合物，选择性地针对Apex1，并在随后的模型和临床试验中进行额外的测试。

“我们下一阶段的研究目标是在器官移植模型中测试Apex1抑制剂和Apex1基因敲除，移植排斥反应严格依赖于T细胞，”Li说。“我们将努力为移植患者开发新的方案和更好的治疗方法，以确保长期的移植生存。”

Apex1 safeguards genomic stability to ensure a cytopathic T cell fate in autoimmune disease models