人工智能简化重新设计蛋白质以改善配体结合

改变蛋白质以改善对结合亲和力和特异性的控制的能力可以创造出副作用更小的定制治疗方法、高灵敏度的诊断工具、高效的生物催化、靶向药物输送系统和可持续的生物修复解决方案。然而，这种蛋白质重新设计的各种方法都有耗时的缺点。由Truong Son Hy博士领导的研究人员提供了一种简化的方法，他们称之为ProteinReDiff，该方法使用人工智能来加速配体结合蛋白的重新设计。

　　

阿拉巴马州的伯明翰。在生物学中，细胞蛋白质与称为配体的分子的结合产生了无数生命所必需的功能，包括细胞信号传导和酶的作用。在生物技术和医学领域，研究人员通过改变蛋白质来改善对结合亲和力和特异性的控制，可以创造出副作用更小的定制治疗方法、高灵敏度的诊断工具、高效的生物催化、靶向药物输送系统和可持续的生物修复解决方案。

这种蛋白质重新设计的各种方法都有缺点。传统的方法包括耗时的试验和错误的努力，许多模型在计算设计的新兴领域需要大量的关于蛋白质结构和配体结合的口袋的信息。

来自伯明翰阿拉巴马大学的Truong Son Hy博士领导的研究人员提供了一种简化的方法，他们称之为ProteinReDiff，该方法使用人工智能来加速配体结合蛋白的重新设计。

“我们的框架使高亲和力配体结合蛋白的设计不依赖于详细的结构信息，”UAB计算机科学系助理教授Hy说。“我们完全依赖于初始蛋白质序列和配体SMILES字符串。”

SMILES，即简化分子输入行输入系统，是一个使用计算机可读ASCII字符的分子结构的长期规范。

Hy说：“我们方法的一个关键特征是盲对接，它可以预测重新设计的蛋白质如何与其配体相互作用，而不需要预定义的结合位点信息。这种简化的方法大大减少了对详细结构数据的依赖，从而扩大了基于序列的蛋白质-配体相互作用探索的范围。”

研究人员包括越南胡志明市FPT软件人工智能中心的Viet Thanh Duy Nguyen和芝加哥大学的Nhan D. Nguyen，他们在许多已知的蛋白质结构及其结合配体上训练了人工智能框架ProteinReDiff。然后，他们能够通过随机屏蔽氨基酸和等量去噪扩散模型来重新设计选择的蛋白质-配体对，以捕获配体和蛋白质复合物构象的联合分布。

Hy和他的同事们将ProteinReDiff与其他八种基于输入和输出特征的计算蛋白质设计模型进行了比较，并从选定的配体-蛋白质对中改进了蛋白质的配体结合。

在输入特征方面，8个比较模型中有6个依赖于蛋白质结构信息作为输入之一；只有ProteinReDiff和一个名为DPL的模型完全依赖于蛋白质序列和配体SMILES输入。在输出方面，只有ProteinReDiff产生了新的蛋白质设计，包括蛋白质序列、蛋白质结构和配体结构。

在性能方面，从ProteinReDiff产生的选定的蛋白质-配体对中重新设计的蛋白质与其他8种蛋白质设计模型在配体结合亲和力、氨基酸序列多样性和结构保存方面进行了比较。与其他模型相比，ProteinReDiff在配体结合亲和力方面有明显改善。

Hy说：“我们的模型在仅基于初始蛋白质序列和配体SMILES字符串优化配体结合亲和力方面表现出色，而无需详细的结构数据。这些发现为蛋白质-配体复合物建模开辟了新的可能性，表明ProteinReDiff在各种生物技术和制药应用中的巨大潜力。”

这项名为“ProteinReDiff：通过等变扩散生成模型重新设计基于复合物的配体结合蛋白”的研究发表在《Structural Dynamics》杂志上，作为人工智能和结构科学专题的一部分。

ProteinReDiff代表基于扩散模型的蛋白质重新设计，它结合了基于计算机的蛋白质折叠的AlphaFold2架构的表示学习模块的关键改进。这些模块使ProteinReDiff框架能够捕获复杂的蛋白质-配体相互作用，提高结合亲和力预测的保真度，并能够更精确地重新设计配体结合蛋白。

在UAB，计算机科学是艺术与科学学院的一个部门。

ProteinReDiff: Complex-based ligand-binding proteins redesign by equivariant diffusion-based generative models