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PNAS癌症研究新进展:去年是铁,今年是铜
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年01月24日 来源:AAAS
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在阐明金属营养素在人类生物学中的作用的使命中,Chang实验室还提供了一种可能的治疗方式,其中铜螯合在某些肺癌中显示出有希望的结果,其中细胞有两种相关现象:对氧化应激反应的转录因子升高和生物可利用铜水平降低。长期以来,铜失衡一直与癌细胞生长和其他疾病状态有关。
普林斯顿化学的Chang实验室继续其使命,阐明金属营养物在人类生物学中的作用:去年是铁;今年是铜。该实验室2025年的第一篇论文展示了其开发的一种用于检测人体细胞中铜的启发性传感探针,然后利用它来揭示铜如何调节肺癌细胞的生长。
研究人员还提供了一种可能的治疗方式,其中铜螯合在某些肺癌中显示出有希望的结果,其中细胞有两种相关现象:对氧化应激反应的转录因子升高和生物可利用铜水平降低。
他们的合作论文《一种基于活性的铜感应的组织化学方法揭示了癌症中铜变性依赖的脆弱性》本周发表在《美国国家科学院院刊》上。在此之前,2024年7月的一篇论文聚焦于铁。总之,这项研究巩固了实验室在过渡金属信号方面的权威。
在这项最新的工作中,实验室的组织化学,基于活动的传感探针被部署在来自国家癌症研究所的人类肿瘤细胞系面板上,以识别铜水平升高的细胞类型。铜对健康至关重要。但长期以来,铜失衡一直与癌细胞生长和其他疾病状态有关。所有哺乳动物的这种平衡都很容易受到破坏,因此跟踪和评估依赖铜的细胞生长或铜增生开始的工具需求量很大。
“铜是对健康最重要的金属营养素之一。爱德华和弗吉尼亚泰勒生物有机化学教授克里斯托弗·张(Christopher Chang)说:“它在饮食中被消耗,所以这真的是先天与后天的对抗,因为每个生命王国的每个生物体的每个细胞都需要它。当你想到像癌症这样复杂的疾病时,你真的想了解导致单个细胞或细胞群存活或死亡的基本原理。然后你想把它带回到你可以用来阻止或杀死过度生长的东西上。
“我们需要的是更复杂的生物标志物,这就是我们利用这项技术的方向。我们想要一种方法,你可以同时注射许多细胞类型,或者注射到组织中,然后分离不同类型的癌细胞,看看哪些对铜异构体有或大或小的依赖。”
这项研究是由特拉华大学的Marco Messina和佛罗里达州H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的Gina DeNicola共同完成的。
铜与抗氧化剂的连接
本文描述了铜与一种称为核因子-红细胞2相关因子2 (NRF2)的转录因子之间的直接联系。细胞中自由基损伤的积累导致科学家所谓的抗氧化反应,NRF2被激活,它促进基因表达,产生对抗氧化损伤的蛋白质。
Chang实验室的工作进入了这个领域,将传感和催化连接起来,绘制出发生这种情况的区域。
“众所周知,细胞中铜含量升高会产生氧化应激,”该论文的共同主要作者、Chang实验室的研究生Aidan Pezacki说。“因此,我们预计对铜依赖性细胞生长有高需求的癌症也会有更高水平的氧化应激。由于NRF2直接负责对抗氧化应激,我们认为它也可能参与调节铜水平。”
已知特定的肺癌具有非常高的NRF2含量。因此,研究人员能够在NRF2水平较高和铜水平较低之间建立联系,从而容易受到铜螯合作用的影响。螯合疗法允许科学家“抓住”并保留金属营养,从而剥夺细胞生长的重要燃料。
“我们将这些NCI细胞系用铜螯合剂处理,然后比较NRF2水平高低的细胞,”Pezacki补充说。“我们发现,当我们用铜螯合剂处理时,所有NRF2水平较高的细胞都有更高的细胞死亡率。
“我们怀疑NRF2正在隔离铜,然后螯合剂进一步耗尽细胞中的铜,这种双重剥夺跟不上细胞对营养物质的需求。这使得铜螯合成为一种潜在可行的治疗策略,在这种金属已经稀缺且受到严格监管的癌症中。”
Chang强调,研究结果尚未应用到人体组织中。
“这是一项概念验证研究,用于分析肺癌中的金属脆弱性。这也是一个平台,我们认为不仅可以普遍应用于癌症,还可以应用于更广泛的细胞生长过程。归根结底,所有疾病都是细胞生长过多或过少或细胞死亡的问题。这就是我们在这项研究和我们感兴趣的基础科学中所追踪的元素平衡。这是解开饮食、环境和生活方式如何塑造和决定疾病状态这一更大谜团的一部分。”
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