一种消除癌症治疗中有害细胞的机制

在用化疗和放疗治疗肿瘤后，已知的衰老细胞会出现。这些细胞不分裂，参与衰老过程，抵抗细胞死亡，但在人体内仍具有代谢活性。一旦积聚，就会危及患者的康复。现在，一项由ub领导的研究首次描述了一种分子机制，可以推动设计消除癌症患者衰老细胞的策略。

　　

在用化疗和放疗治疗肿瘤后，衰老细胞就会出现。这些细胞不分裂，参与衰老过程，抵抗细胞死亡，但在人体内仍具有代谢活性。一旦积聚，就会危及患者的康复。现在，一项由UB领导的研究首次描述了一种分子机制，可以推动设计消除癌症患者衰老细胞的策略。

这项研究发表在《Cell Death and Differentiation》杂志上，由巴塞罗那大学医学与健康科学学院的Joan Montero教授领导，第一作者是研究员Clara Alcon。这项研究是基于对一种特殊肿瘤模型中的人类衰老细胞的分析——黑色素瘤，它影响被称为黑素细胞的皮肤细胞——更具体地说，是对接受化疗或放疗的黑素细胞的分析。

为什么衰老细胞可以存活？

加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）和生物工程、生物材料和纳米医学网络生物医学研究中心（CIBER-BBN）的前成员、UB教授Joan Montero说，衰老细胞可以由各种机制引起，“例如暴露于化疗和放疗来治疗肿瘤，以及由于衰老而引起的细胞损伤的积累。在癌症治疗期间，除了消除肿瘤细胞外，化疗或放疗产生的衰老细胞可以存活并再次再生肿瘤或导致患者过早衰老。”

了解衰老细胞的生存机制将有助于在癌症控制领域开辟新的治疗方法。为了找到答案，该团队研究了多种黑色素瘤细胞系、分子标记和癌症疗法，以破译BCL-2家族蛋白在衰老细胞存活中的决定性作用。这个蛋白质家族是调控细胞死亡的关键，由不同功能的蛋白质组成：它们可以促进细胞死亡或抑制细胞死亡。

该研究的合著者、UB生物医学系的研究员Clara Alcon说：“大多数用于对抗癌症的癌症疗法都激活了细胞凋亡的过程——一种程序性细胞死亡——这是由BCL-2蛋白家族控制的。因此，它的活性和调节对肿瘤细胞是否对给定的治疗有反应是决定性的。当肿瘤对治疗产生耐药性时，其原因可能是该家族中阻止细胞死亡过程的抗凋亡蛋白活性增加。”

寻找临床有效的治疗方法

该研究方法成功地采用了一种名为BH3分析的技术，该技术是由达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院的Anthony G. Letai教授的实验室开发的，该团队利用该技术促进了精准医学与癌症的斗争。最重要的是，他发现由BCL-XL（一种防止细胞死亡的抗凋亡蛋白）介导的衰老细胞的差异表达变化总是导致促生存适应。

作者指出：“当我们研究潜在的治疗策略时，我们观察到抗衰老活性，即通过A-1331852、navitoclax或针对BCL-XL DT2216的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）策略特异性抑制BCL-XL蛋白来杀死衰老细胞的能力。”在其机制中，他们发现“HRK蛋白水平——一种抑制BCL-XL的调节蛋白——在诱导衰老时降低，结果导致BCL-XL的可用性增加”。

研究小组补充说：“因此，当HRK蛋白水平降低时，BCL-XL可以自由激活其生存功能：它与促凋亡蛋白BAK结合，从而减缓细胞死亡过程。此外，我们发现BCL-XL和BAK的结合增强，阻止了线粒体通透性和凋亡。”

“这是首次描述BCL-XL在衰老过程中抗凋亡适应的分子基础。研究人员说：“这一发现为开发新的疗法开辟了道路，这些疗法可以防止HRK蛋白的下调或取代BCL-XL与BAK的结合，从而用作抗衰老药物。”

目前，该团队希望推动进一步的研究，看看这些分子过程是否可以在其他类型的肿瘤（如肺癌）中复制。“我们想要评估我们现在描述的这种分子机制是否也存在于其他类型的肿瘤中，以及它是否由BCL-2家族蛋白本身或其他蛋白的相互作用介导。我们还计划报道新的研究，分析BCL-2家族在不同器官和组织衰老过程中的作用。”Joan Montero和Clara Alcon总结道。

HRK downregulation and augmented BCL-xL binding to BAK confer apoptotic protection to therapy-induced senescent melanoma cells