靶向MET和RON受体双特异性抗体药物偶联物：针对癌症表型异质性的创新治疗策略

本研究针对癌症表型异质性的治疗挑战，开发了一种靶向MET和RON受体的双特异性抗体药物偶联物(PCMdt-MMAE)。通过免疫组化分析发现胰腺癌和乳腺癌中MET/RON存在高度异质性共表达，研究人员采用IgG重组技术构建人源化双抗PCMbs-MR，偶联MMAE后形成DAR为4:1的ADC。体内外实验证实该ADC能有效诱导受体内化，在异种移植模型中展现持久抗肿瘤活性，最大耐受剂量达30mg/kg。该研究为克服肿瘤靶标表达异质性提供了新型治疗策略。

　　

癌症治疗面临的核心挑战之一是肿瘤异质性，这种"细胞身份混乱"现象使得靶向治疗往往顾此失彼。特别是在受体酪氨酸激酶(RTK)表达谱上，不同癌细胞可能呈现MET高表达、RON高表达或两者共表达等复杂模式，就像一支叛军部队穿着不同制服的混编军团。这种"分子迷彩"现象在胰腺导管腺癌(PDAC)和三阴性乳腺癌(TNBC)中尤为突出，成为精准医疗难以逾越的障碍。传统单靶点疗法如同"单线作战"，常被肿瘤细胞的代偿机制所瓦解。

浙江大学医学院附属第一医院的研究团队在《Acta Pharmacologica Sinica》发表的研究中，另辟蹊径地开发了能同时靶向MET和RON的双特异性抗体药物偶联物(ADC)。这项研究始于对244例PDAC和236例TNBC样本的免疫组化分析，发现超过40%病例存在MET/RON异质性共表达。为攻克这一难题，研究人员采用IgG重组技术，将抗MET单抗PCM-MET01和抗RON单抗PCM5B14的互补决定区序列移植到人源IgG1框架，构建出双特异性抗体PCMbs-MR。通过马来酰亚胺己酰-缬氨酸-瓜氨酸-p-氨基苯甲酰-氧羰基连接子将单甲基奥瑞他汀E(MMAE)与之偶联，获得药物抗体比(DAR)为4:1的双靶向ADC(PCMdt-MMAE)。研究采用流式细胞术检测受体内化效率，MTS法分析细胞活力，并建立7种异种移植模型评估疗效。

研究结果部分，"Expression profiles of MET and RON in primary PDAC and TNBC samples"显示：PDAC中89.35%病例表达MET，92.21%表达RON，72.02%存在共表达；TNBC中相应比例为83.90%、78.37%和64.14%。这种"分子伴侣"现象为双靶向策略提供了理论依据。"Generation and characterization of bispecific mAb PCMbs-MR"证实：构建的双抗能特异性结合MET和RON，对HT29细胞(MET³⁺/RON³⁺)的内化效率(IE₅₀)达9.68小时，与单靶抗体相当。"Pharmacokinetic profiles and toxic effects"显示：PCMdt-MMAE在小鼠中呈二室模型分布，半衰期6.33天，大鼠30mg/kg剂量仅引起可逆性血液学毒性。"Therapeutic activity"部分最具突破性：在HT29移植瘤模型中，单次10mg/kg剂量使肿瘤体积缩小93.63%；剂量递增实验显示1mg/kg即可抑制肿瘤生长两周，15mg/kg时80%的T-47D肿瘤完全消退。

这项研究的创新价值在于：首次证实双靶向ADC能有效克服MET/RON表达异质性，其"双管齐下"的作用机制既可防止信号补偿逃逸，又能扩大治疗窗口。PCMdt-MMAE展现的持久疗效(持续6个半衰期)和可控毒性(30mg/kg MTD)为临床转化奠定基础。尤其值得注意的是，该ADC对低表达靶标的癌细胞仍具杀伤力，这种"宽谱"特性有望解决当前ADC疗法面临的靶标表达阈值难题。从转化医学角度看，研究采用的"临床样本分析-抗体工程优化-临床前验证"完整链条，为开发其他双靶向ADC提供了范式参考。未来研究可进一步探索该策略在MET/RON信号通路交互作用中的分子机制，以及与其他靶向药物的联用潜力。