USP3-AS1通过糖代谢驱动的组蛋白乳酸化修饰促进结直肠癌肝转移的类器官机制研究

来自中国的研究人员针对结直肠癌肝转移(CRLM)中长链非编码RNA(lncRNA)的调控机制展开研究，利用患者来源类器官(PDO)模型发现USP3-AS1通过稳定MYC蛋白促进糖酵解，进而增加H3K18乳酸化修饰和CDC27表达，揭示了lncRNA-USP3-AS1/USP3/MYC代谢轴在CRLM中的关键作用，为转移防治提供新靶点。

　　

在结直肠癌肝转移(CRLM)的复杂进程中，长链非编码RNA(lncRNA)的异常调控扮演着关键角色。这项突破性研究利用患者来源类器官(PDO)模型，首次揭示USP3-AS1这个神秘的lncRNA分子如何像代谢开关般驱动肿瘤转移。

通过对5对原发灶-肝转移灶PDOs的微阵列分析，研究者捕捉到USP3-AS1在转移灶中的显著高表达。这个分子标记物不仅与术后转移风险正相关，更是患者预后的"晴雨表"。当研究人员在类器官中过表达USP3-AS1时，这些微型肿瘤的成球能力和转移潜能像按下加速键般显著增强。

深入机制研究发现，USP3-AS1像分子胶水般稳定了USP3 mRNA，提升其蛋白表达水平。升高的USP3蛋白又化身"去泛素化剪刀"，剪除MYC蛋白的泛素化标签，阻止其被蛋白酶体降解。这种USP3-AS1-USP3-MYC的级联反应，最终激活了糖酵解代谢引擎。

更精彩的是，研究团队捕捉到糖酵解代谢物通过组蛋白乳酸化修饰(H3K18la)这种新型表观遗传标记，像密码般调控CDC27等转移相关基因的表达。当用糖酵解抑制剂阻断这条通路时，USP3-AS1促转移的"超能力"就被部分解除。

这项研究不仅绘制出lncRNA-代谢-表观遗传的精密调控网络，更为CRLM的精准干预提供了USP3-AS1这个极具潜力的治疗靶点。那些在肿瘤微环境中异常活跃的乳酸化修饰，或许正是破解转移之谜的关键密码。