发现非保守位点实现对 CECR2 的变构共价抑制：开启抗癌新策略

溴结构域（BRD）异常与多种疾病相关，靶向其保守结合口袋的抑制剂研发遇阻。研究人员开展针对 BRD 家族抑制的研究，发现 CECR2 的非保守口袋，BAY 11-7085 可与之共价结合，优化化合物 LC-CE-7 有抗癌效果，为相关疾病治疗提供新思路。

　　溴结构域（BRD）是一种高度保守的结构模块，赋予 BRD 蛋白在调节蛋白质 - 蛋白质相互作用中的基本功能，这些相互作用涉及染色质介导的基因转录、DNA 重组、复制和修复等多种生物学过程。因此，BRD 蛋白的失调与许多人类疾病的发病机制有关。近年来，大量科学研究致力于揭示 BRD 的分子机制，并开发靶向这些结构域的抑制剂。然而，由于这些结合口袋的保守性，通过竞争性结合口袋来抑制 BRD 蛋白颇具挑战。为解决这一限制，本研究利用动态模拟进行全面分析，确定了 CECR2 中一个非保守口袋，可通过变构调节实现对 BRD 家族的抑制。随后，经共价对接和体外生物学验证，化合物 BAY 11-7085 能够与该口袋的 C₄₉₄共价结合。结构优化后的化合物 LC-CE-7 进一步验证了 CECR2 的变构抑制策略，它是一种变构共价 CECR2 抑制剂，在 MDA-MB-231 细胞中具有抗癌作用。