YTHDF3 调控 FLCN/cPLA2轴改善心肌纤维化：开启心脏疾病治疗新方向

心脏纤维化会损害心脏功能，引发心力衰竭。研究人员开展了 FLCN 在心肌纤维化中作用及机制的研究。发现 FLCN 受 YTHDF3 调控，与 cPLA2互作改善溶酶体功能。这为心肌纤维化治疗提供新靶点，意义重大。

　　心肌纤维化的特征是心肌成纤维细胞异常激活，会损害心脏的收缩和舒张功能，促使疾病发展至终末期，进而引发心力衰竭。因此，抑制心肌纤维化成为治疗心脏疾病的一种有前景的方法。卵巢卵泡刺激素卵泡蛋白（FLCN）在溶酶体功能、线粒体合成、血管生成、纤毛发生和自噬等多种生物学过程中发挥重要作用。FLCN 基因敲除小鼠出现严重心力衰竭。在这项研究中，研究人员探究了 FLCN 在心肌纤维化中的作用及其潜在机制。
研究人员对小鼠进行了主动脉弓缩窄（TAC）手术。术后 8 周，小鼠发生心肌纤维化。研究显示，TAC 小鼠中 FLCN 的蛋白质和 mRNA 表达水平显著降低。在体外心肌纤维化模型 —— 血管紧张素 II（Ang-II）处理的原代小鼠心肌成纤维细胞中，也观察到类似结果，这表明 FLCN 参与了心肌纤维化的病理过程。研究人员证实，过表达 FLCN 可抑制心肌成纤维细胞的溶酶体功能。此外，过表达 FLCN 可保护心脏免受 TAC 诱导的病理性心肌纤维化。研究发现，在心肌纤维化过程中，FLCN 与胞浆型磷脂酶 A₂（cPLA₂）蛋白结合，增强其活性，调节溶酶体功能，并促进心肌成纤维细胞的膜透化。敲低 cPLA₂可阻断 FLCN 在心肌纤维化中的抗纤维化作用。
另外，研究人员发现心肌纤维化中 FLCN 表达降低是由 YTHDF3 调节的 FLCN mRNA 的 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）甲基化所致。过表达 YTHDF3 可减轻 TAC 小鼠的胶原蛋白生成，改善心脏结构和功能。YTHDF3 抑制小鼠心肌成纤维细胞的增殖和分化，并调节其溶酶体功能，而敲低 FLCN 会消除这些作用。研究得出结论，FLCN 经历 YTHDF3 调控的 m⁶A 修饰，并与 cPLA₂相互作用，改善心肌成纤维细胞的溶酶体功能，这凸显了其在心肌纤维化治疗中的作用。这些结果表明，FLCN 和 YTHDF3 可作为治疗心肌纤维化的潜在靶点。