LRP6 调控 CTSD/HSP90α 信号改善压力超负荷诱导的心肌肥厚：开启心脏保护新征程

压力超负荷可致病理性心脏重塑，引发心功能障碍或心衰。研究人员开展了关于低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（LRP6）对压力超负荷诱导心肌肥厚作用的研究。结果显示 LRP6 能改善心功能、减轻肥厚，CTSD/HSP90α/β - catenin 轴或为潜在治疗靶点。

　　压力超负荷会诱导病理性心脏重塑，其中就包括心肌肥厚和纤维化，最终可能导致心脏功能障碍甚至心力衰竭。在本研究中，研究人员利用横向主动脉缩窄术（TAC），在心肌细胞特异性 LRP6 过表达小鼠（LRP6 - over 小鼠）和对照小鼠（α - 肌球蛋白重链（α - MHC）Mer - Cre - Mer 转基因小鼠，即 MCM 小鼠）身上诱导压力超负荷。通过超声心动图评估心脏功能和心肌肥厚情况。结果发现，与 MCM 小鼠相比，LRP6 - over 小鼠在 TAC 后心脏功能得到改善，心肌肥厚程度减轻。
研究人员还对培养的新生大鼠心肌细胞施加机械牵张，以此在体外模拟压力超负荷。质谱分析表明，在机械应力作用下，心肌细胞中的 LRP6 会与热休克蛋白 90α（HSP90α）和组织蛋白酶 D（CTSD）相互作用。进一步研究发现，LRP6 能够促进 CTSD 介导的 HSP90α 降解，进而抑制 β - 连环蛋白（β - catenin）激活，减轻 TAC 后的心肌肥厚。给小鼠注射重组 HSP90α 蛋白或 CTSD 抑制剂胃蛋白酶抑制剂 A 后，LRP6 过表达对 TAC 后心肌肥厚和心脏功能的保护作用部分消失。
总体而言，这些数据表明 LRP6 可对抗压力超负荷诱导的心肌重塑，CTSD/HSP90α/β - catenin 轴或许是一个潜在的治疗靶点。