精准分层治疗：1034 例急性髓系白血病（AML）患者强化风险适应性治疗的真实世界结局解析

急性髓系白血病（AML）异质性强，预后差异大。为明确强化治疗效果，研究人员分析 1034 例患者数据。结果显示年龄、遗传因素影响疗效，还构建 ICSA 评分系统。这有助于指导 AML 治疗决策，提升患者生存获益。

　　急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）就像血液里的 “捣乱分子”，它在临床上和基因层面都非常复杂，每个患者的情况都不太一样，这就导致了治疗的难度很大，患者的预后情况也各不相同。白血病的进展和复发，更是像两座大山，严重阻碍着患者实现长期生存的希望。而且，AML 患者的发病年龄中位数在 64 - 67 岁，这个年龄段的患者常常伴有多种并发症，基因上也存在一些不利于治疗的病变，对治疗的反应也比较差。

在治疗方面，医生会根据患者能否耐受强化疗（Chemotherapy，CT）和异基因造血干细胞移植（Allogeneic Stem Cell Transplant，alloHCT）的毒性来选择治疗方案。年龄虽然不是判断患者是否适合治疗的唯一标准，但也起着重要作用。近年来，维奈托克（Venetoclax）联合低甲基化药物（Hypomethylating Agents，HMA）的治疗方案，让那些不适合 CT 的患者看到了新的希望，它提高了这部分患者的生存率。不过，对于那些看起来适合 CT 的老年患者（>55 - 60 岁），一线强化 CT 的治疗方案是否合适，还存在争议。所以，寻找影响 CT 治疗效果的因素，识别哪些患者能从治疗中获益、哪些患者不适合，就显得尤为重要。

在这样的背景下，西班牙 CETLAM 研究小组的研究人员开展了一项针对 AML 患者强化治疗的研究。他们的研究成果发表在了《Blood Cancer Journal》上。这项研究对于优化 AML 患者的治疗策略、提高患者生存率有着重要意义。

研究人员为开展这项研究，用到了几个主要关键的技术方法。首先是样本队列的选择，他们连续纳入了 18 - 70 岁、适合强化 CT 的新诊断 AML 患者，构建了自己的研究队列。其次，在实验室检测方面，通过对骨髓样本进行诊断测试，利用聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）研究基因突变来对白血病进行风险分组，2017 年后还纳入了下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）技术，对 42 个基因进行靶向检测。同时，采用多参数流式细胞术（Multiparameter Flow Cytometry，MFC）或分子监测 NPM1 转录本等方法评估骨髓微小残留病（Minimal Residual Disease，MRD）。在数据分析上，运用了多种统计学方法来比较不同变量之间的差异，评估各项指标与生存结局的关系。

下面来看具体的研究结果：

• 患者特征：研究共纳入 1034 例患者，其中 49% 为女性，诊断时的中位年龄为 55 岁。60 岁以上的患者疾病增殖性较低，但肌酐和胆红素水平较高。根据 ELN - 22 细胞遗传学分类，不同风险组患者分布不同，且年轻患者中核心结合因子（Core Binding Factor，CBF）AML 更为常见。通过 NGS 检测发现，FLT3、NPM1 和 DNMT3A 是最常发生突变的基因。60 岁以上患者更易出现与发育异常相关的基因突变和表观遗传调节因子突变。
• 诱导治疗：792 例（77%）患者达到完全缓解（Complete Remission，CR），60 岁以下患者的 CR1 率（79%）高于 60 岁以上患者（73%），这主要是因为老年患者诱导治疗期间的死亡率更高。不同遗传亚型患者的 CR1 率差异较大，双等位基因 CEBPA（CEBPA^bi）突变患者的 CR1 率可达 100%，而 CK/MK/TP53^alt和 MECOM 重排（MECOM^r）患者的 CR1 率分别仅为 56% 和 33%。
• 缓解后治疗：95% 达到 CR1 的患者进入巩固治疗（Consolidation Therapy，Cons）。在具有良好遗传学特征的患者中，年轻患者比老年患者更有可能完成额外的高剂量阿糖胞苷（High - Dose Cytarabine，HDAC）治疗。对于需要在 CR1 期进行 alloHCT 的中、高危遗传学患者，年轻患者完成从诊断到 alloHCT 整个流程的比例高于老年患者，且不同遗传亚型对移植可行性有影响。
• 时间依赖性结局：经过中位 45 个月的随访，整个队列的中位总生存期（Overall Survival，OS）为 33 个月，4 年 OS 为 46±2%。60 岁以下患者的 4 年 OS（53±2%）高于 60 岁以上患者（33±3%），且复发率更低，非白血病死亡率也更低。不同遗传风险组的生存结局差异显著，有利遗传组的 4 年 OS 和无事件生存率（Event - Free Survival，EFS）最高，不利遗传组最低。
• MRD：在 718 例 CR1 期患者中，629 例（88%）有 MRD 数据，MRD 阴性患者的 OS、EFS 更好，复发率更低，且不同年龄组的 MRD 阴性率无差异。
• CR1 期 alloHCT 的结局：对于中、高危患者，60 岁以下和 60 岁以上患者 alloHCT 后的非复发死亡率、4 年 OS 等存在一定差异，不利遗传亚组患者的 4 年 OS 较差。
• 预后因素和 ICSA 风险评分：多变量分析确定了影响 OS 的独立预后因素，包括年龄、性别、ECOG 评分、白细胞计数、肌酐、胆红素和遗传类别等。基于这些因素构建了 ICSA 评分系统，将患者分为 6 个风险组，该评分系统在不同年龄组中均能有效区分生存风险，且与诱导治疗结果相关。同时，该模型在另一队列中也得到了验证。

研究结论和讨论部分表明，强化 CT 联合 alloHCT 仍是适合的成年 AML 患者的主要治疗选择，但治疗效果受多种因素影响。年龄和遗传因素对患者的 CR 率、复发率、生存率和 EFS 有显著影响，60 岁以上患者接受 CT 治疗的预后较差，需要探索替代治疗方案。ICSA 评分系统简单易用，能为临床医生在患者初诊时选择治疗方案提供参考，有助于识别哪些患者可能从强化治疗中获益，哪些患者需要探索其他治疗策略。此外，研究还发现具有良好特征的患者可能仅通过 CT 就能治愈，而具有不利遗传特征的患者则面临诸多治疗困境，需要新的研究方法来改善他们的治疗结局。总之，这项研究为 AML 的临床治疗提供了重要的参考依据，推动了 AML 精准治疗的发展。