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肝癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其血管特性与肿瘤进展紧密相关。为探究肝癌血管生成和转移机制，研究人员开展了 FBXO22 对 HCC 影响的研究。结果发现 FBXO22 通过 RPS5/AKT/HIF-1α/VEGF-A 轴促进 HCC 血管生成和转移，抑制 FBXO22 可增强仑伐替尼疗效，为肝癌治疗提供新策略。
肝癌，这一恶性肿瘤如同隐藏在人体内的 “定时炸弹”，严重威胁着人类健康。在全球范围内，它是癌症相关死亡的第三大主因。肝癌有着独特的血管特性，其异常密集的血管网络就像给癌细胞 “插上翅膀”，让它们能够肆意生长和转移，这也使得针对肝癌的治疗困难重重。目前，虽然抗血管生成疗法为肝癌治疗带来了一丝希望，但对于肝癌血管生成和转移背后的分子机制，人们还知之甚少。
为了深入探究这些机制，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心等机构的研究人员开展了一系列研究。他们将目光聚焦在 F-box 只有蛋白 22（FBXO22）上，试图揭开它与肝癌血管生成和转移之间的神秘联系。最终，研究发现 FBXO22 通过 RPS5/AKT/HIF-1α/VEGF-A 信号轴，在肝癌的血管生成和转移过程中发挥着关键作用，并且抑制 FBXO22 能够增强仑伐替尼（Lenvatinib）的治疗效果。这一研究成果发表在《Cancer Gene Therapy》上，为肝癌的治疗开辟了新的方向。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在样本方面，使用了来自同济医院的两个队列的肝癌样本及患者数据。实验中采用了免疫共沉淀技术（co - immunoprecipitation），用于鉴定与 FBXO22 相互作用的蛋白质；定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR），检测基因表达水平；蛋白质免疫印迹法（Western blot），分析蛋白质的表达和磷酸化水平；还构建了动物模型，包括肝癌肝内肿瘤模型和肺转移模型，来研究 FBXO22 在体内的作用。
FBXO22 在肝癌组织中的表达及与患者预后的关系
研究人员通过分析公共数据库（TCGA 和 GTEx 数据集）发现，肝癌组织中 FBXO22 的 mRNA 水平显著高于正常肝组织。进一步对 366 例肝癌患者进行基因表达分析，发现 FBXO22 的表达与肝癌的恶性分化程度呈正相关。对 110 例肿瘤样本和癌旁组织的研究表明，FBXO22 在高内皮小泡（EV）密度的组织中表达更高，且与患者的总生存期（OS）显著相关，高表达 FBXO22 和高 EV 密度的患者生存结局更差。
FBXO22 促进肿瘤细胞血管生成能力
研究人员建立了 FBXO22 过表达和敲低的稳定细胞系，收集这些细胞的上清液处理人脐静脉内皮细胞（HUVECs）。体外实验结果显示，过表达 FBXO22 的细胞上清液可促进 HUVECs 的管形成、迁移和侵袭，而敲低 FBXO22 则产生相反效果。体内实验中，将过表达 FBXO22 的 Hep3B 细胞和敲低 FBXO22 的 MHCC97H 细胞分别接种到裸鼠体内，发现过表达 FBXO22 会增加肿瘤的荧光强度和体积，敲低则减少。同时，研究还发现 FBXO22 过表达会使促血管生成因子 VEGF-A 的表达显著增加。
FBXO22 通过 PI3K/AKT 信号通路促进肿瘤血管生成和转移
对 HLF/Control 和 HLF/shFBXO22 细胞进行 mRNA 测序，发现差异表达基因（DEGs）显著富集于 PI3K/AKT 信号通路。在肝癌细胞中，过表达或敲低 FBXO22 会导致 AKT（S473）磷酸化水平显著升高或降低。使用 AKT 特异性抑制剂 LY294002 处理后，FBXO22 过表达引起的 HIF-1α 和 VEGF-A 表达增加被抑制，同时细胞的血管生成和转移能力也受到影响。此外，体内外实验均表明，FBXO22 过表达促进肿瘤细胞迁移和侵袭，敲低则抑制。
FBXO22 与 RPS5 相互作用并调节其表达
通过免疫共沉淀实验，研究人员发现 RPS5 是与 FBXO22 相互作用的蛋白之一。进一步研究表明，FBXO22 通过其泛素连接酶活性与 RPS5 结合，促进 RPS5 在细胞质中 K48 连接的泛素化介导的降解，从而降低 RPS5 的表达。当 RPS5 表达降低时，会激活下游的 PI3K/AKT 信号通路。
靶向 FBXO22 增强仑伐替尼的敏感性
由于仑伐替尼可靶向 VEGFR 和 VEGF-A 抑制肿瘤血管生成，而 FBXO22 的高表达与 VEGF-A 水平升高和 PI3K/AKT 信号通路激活有关，研究人员推测 FBXO22 可能影响仑伐替尼的药物敏感性。实验结果证实，敲低 FBXO22 可显著提高肝癌细胞对仑伐替尼的体外反应性，在体内也能抑制肿瘤进展，增强仑伐替尼的抗肿瘤疗效。
FBXO22 与 RPS5 在临床样本中的相关性
对 110 对肝癌样本进行免疫组化（IHC）分析和 40 对肝癌组织的蛋白质免疫印迹分析，结果均显示 FBXO22 和 RPS5 的表达水平呈负相关，这进一步支持了 FBXO22 通过下调 RPS5 促进肝癌进展的机制。
研究结论表明，FBXO22 通过泛素化 RPS5 激活 PI3K/AKT 信号通路，FBXO22/RPS5/AKT/HIF-1α/VEGF-A 信号级联在肝癌的血管生成、转移以及增强仑伐替尼的治疗效果中起着重要作用，这为肝癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。
在讨论部分，研究人员指出虽然 FBXO22 在多种癌症中发挥作用，但在肝癌中其具体的调控机制仍有许多未知之处，例如影响 FBXO22 表达的未知因素、其尚未发现的底物等。此外，开发针对 FBXO22 的有效抑制剂面临着诸多挑战，如 FBXO22 在癌症中的双重作用以及目前缺乏特异性抑制剂等。尽管如此，FBXO22 依然是肝癌治疗研究的一个极具潜力的方向，未来需要更多的研究来深入探索其机制，推动肝癌治疗的发展。
