ARID1A 突变助力滤泡性淋巴瘤 “逃逸” 免疫监视的机制揭秘

在滤泡性淋巴瘤（FL）研究中，为探究 ARID1A 突变在 FL 发病机制中的作用，研究人员开展了相关研究。结果发现 ARID1A 突变通过降低 RUNX3/ETS1 驱动的 FAS 表达，使 FL 细胞逃避 FAS 依赖的免疫监视，这或影响 CAR T 细胞治疗效果。

　　在血液肿瘤的世界里，恶性淋巴瘤作为常见的血液癌症类型，其中多数 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）起源于生发中心（GC）B 细胞。在 GC 反应中，细胞死亡受体 FAS 及其配体（FASLG）本应发挥关键作用，正常 GC B 细胞高表达 FAS、低表达抗凋亡蛋白 BCL2，使得潜在有害 B 细胞能被及时清除。然而，一旦这一清除机制失效，异常 B 细胞就会积累，进而可能引发 B-NHL。

滤泡性淋巴瘤（FL）作为典型的 GC 衍生 B-NHL，具有高度的临床和分子异质性。其经典的分子特征是 t (14;18)(q32;q21) IGH::BCL₂易位，导致 BCL₂异常过表达，但仅此不足以引发淋巴瘤发生，还需要其他遗传和表观遗传改变。此前研究虽已发现 ARID1A 突变与 FL 相关，却不清楚其具体作用机制。为了解开这一谜团，来自德国 LMU 大学医院等机构的研究人员展开了深入研究，研究成果发表在《Cell Death & Differentiation》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是对 151 例初诊晚期 FL 患者的活检样本进行分析，获取基因变异和表达数据；二是利用携带 FL 标志性 t (14;18)(q32:q21) IGH::BCL₂易位的人 B 细胞淋巴瘤细胞系进行功能实验；三是采用 CRISPR/Cas9 技术对细胞系进行基因编辑；四是运用 RNA 测序、ATAC 测序（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using Sequencing，用于检测染色质可及性）等技术检测基因表达和染色质状态。

研究结果如下：

• ARID1A 突变与 FAS 水平降低相关：对患者活检样本重新分析发现，ARID1A 突变总体频率为 18%，多为破坏性突变，且 ARID1A 突变的 FL 肿瘤细胞中 FAS 蛋白表达显著降低。
• ARID1A 调控 FAS 表达的机制：在细胞系实验中，通过 CRISPR/Cas9 技术敲除或杂合缺失 ARID1A 后，FAS 蛋白和基因表达均下降，但 FAS 启动子开放性未受影响。进一步研究发现，ARID1A 缺失会降低 RUNX3 启动子开放性和基因表达，而 RUNX3 与 ETS1 相互作用，共同调节 FAS 表达。
• ARID1A 缺失影响 FAS/FASLG 诱导的细胞凋亡：功能实验表明，ARID1A 缺失使淋巴瘤细胞对可溶性和 T 细胞膜锚定的 FASLG 诱导的细胞凋亡均产生抗性，并且显著降低 CAR T 细胞的杀伤效果。而过表达 RUNX3 可部分恢复细胞对凋亡的敏感性和 CAR T 细胞的杀伤效果。

研究结论表明，ARID1A 缺失通过破坏由 RUNX3 和 ETS1 调控的 FAS 表达网络，使 FL 细胞逃避 FAS 依赖的免疫监视，这一机制不仅揭示了 FL 细胞的免疫逃逸方式，还为理解 FL 的发病机制提供了新视角。在临床意义方面，ARID1A 突变可能影响 CAR T 细胞治疗 FL 的疗效，未来对携带 ARID1A 突变的 FL 患者，或许需要探索新的治疗策略。同时，该研究也为进一步研究 ARID1A 在其他肿瘤中的作用提供了参考，有望推动肿瘤免疫治疗领域的发展，为攻克更多癌症难题带来新的希望。