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乳腺癌严重威胁全球女性健康，诊疗面临诸多挑战。为探寻新的诊疗靶点，研究人员围绕 HOXA2 在乳腺癌中的作用展开研究。结果发现 HOXA2 在乳腺癌组织中高甲基化且表达下调，是肿瘤抑制基因，影响脂质代谢。这为乳腺癌诊疗提供了新方向。
在全球范围内，乳腺癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，与肺癌、结肠癌一同跻身最常见癌症之列。它具有高度的异质性，复杂且多变，这使得乳腺癌的临床管理困难重重。目前，乳腺癌主要依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）和增殖标记物 Ki67 的表达分为四种亚型，每种亚型的预后和治疗方式都有所不同。
随着医学的发展，诊断、预后和预测指标的出现为癌症患者的管理带来了希望。在乳腺癌领域，生物标志物的研究不断深入，大量基因变异和 RNA 水平变化被发现与疾病诊断、亚型区分、预后预测及治疗反应相关。其中，同源框（HOX）基因家族作为潜在的生物标志物备受关注，它们在胚胎发育和组织稳态中发挥着重要作用，其表达的改变与多种肿瘤的发生发展密切相关。例如，HOXA5 的低表达会促进乳腺癌的发生，HOXA1 的高表达则与乳腺癌的不良预后和肿瘤进展有关。
然而，HOXA2 在乳腺癌发生发展中的直接作用却一直未得到深入研究。尽管已有研究表明，HOXA2 在前列腺癌、肺癌和结直肠癌等疾病中，其表达降低和启动子高甲基化可作为诊断和预后指标，但在乳腺癌中仍是一片空白。为了填补这一空白，来自意大利 CEINGE - Biotecnologie Avanzate Franco Salvatore、法国 Centre de Recherche des Cordeliers 等多个研究机构的研究人员，开展了一系列研究。
研究人员通过对手术患者的乳腺癌组织样本进行高通量 RNA 测序和 DNA 甲基化阵列研究，并结合激光显微切割技术，获取了肿瘤组织和正常组织的基因表达和甲基化数据。同时，他们还利用 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium（METABRIC）等大型公共数据集进行全面的生物信息学分析。
在研究结果方面，首先，通过对转录组和基因甲基组的分析，研究人员发现 HOXA2 在人类乳腺癌组织中存在显著的高甲基化和表达下调现象。在他们的研究队列和 TCGA 数据集中，HOXA2 的高甲基化与低表达之间存在明显的相关性，这种相关性在 TCGA 数据库的配对样本中尤为显著。进一步分析发现，HOXA2 在多个 CpG 位点存在高甲基化，且在 mRNA 水平的表达变化在不同数据集和实验方法中均得到了验证。
其次，研究人员评估了 HOXA2 在乳腺癌中的诊断和预后价值。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线和计算曲线下面积（AUC），发现 HOXA2 在免疫组化水平、mRNA 水平等多个层面都展现出良好的诊断性能。在预后方面，免疫组化分析显示，HOXA2 的表达与肿瘤分级（G）、肿瘤状态（T）和淋巴结转移（N）呈负相关，高表达的 HOXA2 与乳腺癌患者更好的总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）相关。
然后，为了探究 HOXA2 在乳腺癌发生中的功能，研究人员进行了一系列体外和体内实验。在体外实验中，他们在非恶性人乳腺上皮 hTERT - HME1 细胞中沉默 HOXA2，结果发现细胞增殖、迁移和侵袭能力增强；而在恶性 MCF7 细胞中过表达 HOXA2，则抑制了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并促进了细胞凋亡。此外，用 DNA 去甲基化剂 5 - aza - 2’ - deoxycytidine（AZA）处理 MCF7 细胞，可恢复 HOXA2 的表达，部分逆转细胞的恶性表型。在体内实验中，将敲除 HOXA2 的 hTERT - HME1 细胞接种到 NOD/SCID 小鼠体内，发现肿瘤生长速度明显加快，这进一步证实了 HOXA2 的肿瘤抑制作用。
最后，研究人员通过生物信息学分析和体外实验，揭示了 HOXA2 在乳腺癌脂质代谢中的新作用。他们发现，HOXA2 的表达与脂质代谢相关基因，如 PPARγ 和 CIDEC 的表达呈正相关。敲除 HOXA2 会导致 PPARγ 和 CIDEC 的表达降低，进而减少乳腺癌细胞中脂滴的数量。而恢复 HOXA2 的表达，则能够恢复脂滴的丰度。
综上所述，该研究揭示了 HOXA2 作为一种新的与乳腺癌预后相关的肿瘤抑制基因的重要作用。HOXA2 的下调与乳腺癌的发生发展密切相关，且其在脂质代谢中的调控作用为理解乳腺癌的发病机制提供了新的视角。这一研究成果发表在《Cell Death & Differentiation》杂志上，为乳腺癌的诊断、预后评估和治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。未来，有望基于这些发现开发出更精准的乳腺癌诊疗策略，改善患者的预后。
研究中主要用到的关键技术方法包括：对手术患者的乳腺癌组织样本（来自意大利那不勒斯 “Istituto Nazionale dei Tumori - Fondazione G. Pascale”）进行高通量 RNA 测序和 DNA 甲基化阵列研究；利用激光显微切割技术获取肿瘤和正常组织样本；借助 TCGA 和 METABRIC 等公共数据集进行生物信息学分析；采用免疫组化评估 HOXA2 表达与临床病理特征的关系；运用体外细胞实验（如转染、MTT 检测、Transwell 实验等）和体内小鼠模型实验探究 HOXA2 的功能。
