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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和基因突变与癌症进展及治疗反应密切相关，但它们之间的关系及对肺癌的影响尚不明确。研究人员针对此开展关于 Tp53 对 M1/M2 TAMs 空间动态和 M1 杀瘤效应影响的研究，发现 p53 调节 TAMs 平衡，M1 杀瘤效应依赖 p53 状态，这有助于开发 M1 导向疗法。
在癌症研究的广阔领域中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - associated macrophages，TAMs）和基因突变一直是备受关注的焦点。越来越多的证据表明，TAMs 的不同亚型以及基因的突变情况，与癌症的发展进程和治疗效果紧密相连。然而，TAM 的不同表型、基因的各种改变之间到底存在怎样的相互关系，它们又如何影响肺癌的发生、发展，这些问题就像一团迷雾，困扰着科研人员。
巨噬细胞在肿瘤微环境中数量众多且具有很强的可塑性，其中促炎的 M1 巨噬细胞有着抗癌潜力，有望成为治疗癌症的新方向；而促肿瘤的 M2 巨噬细胞却会抑制免疫反应，助力肿瘤的恶性发展。在非小细胞肺癌（Non - small cell lung cancer，NSCLC）的研究中发现，肿瘤间质中 M2 和 TAMs 增多往往预示着不良的预后，相反，肿瘤巢中 M1 和 TAMs 增多则与较好的预后相关。同时，胰岛与间质 CD68 TAMs 的比例也被证实是影响患者总生存期（Overall survival，OS）的重要因素。尽管 TAMs 的肿瘤内分布和特定亚型对肺癌预后的影响重大，但很少有研究同时探究胰岛与间质 M1/M2 TAMs 的平衡并比较其比例。此外，近年来巨噬细胞重编程的临床试验虽不断增加，但因患者选择和 TAM 定位等问题，导致临床响应率较低。
为了拨开这重重迷雾，探寻其中的奥秘，来自台湾大学医学院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于肺癌，针对 Tp53 对 M1/M2 TAMs 空间动态和 M1 杀瘤效应的影响展开了深入研究。最终，他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为癌症治疗领域带来了新的曙光。
在研究方法上，研究人员首先收集了 137 例肺腺癌患者的样本，这些样本来自台中荣民总医院接受手术切除或活检的患者。通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI - TOF MS）和多重聚合酶链反应（PCR）扩增的深度测序技术，检测 EGFR 和 TP53 基因的突变情况。利用免疫组织化学（IHC）染色对 M1 和 M2 TAMs 进行定量分析。同时，通过细胞培养、巨噬细胞极化实验，以及体内肿瘤发生实验等，探究 M1 巨噬细胞对肿瘤细胞的作用及相关信号通路。
研究结果如下：
- Tp53 介导 M1/M2 肿瘤相关巨噬细胞的空间分布：通过对 TCGA - LUAD 数据库分析发现，M1 TAMs 在野生型 p53（wtp53）肿瘤中显著富集。进一步对 117 例肺腺癌患者样本分析，发现 TP53 突变状态显著影响肿瘤胰岛内 M1/M2 TAMs 的存在，而 EGFR 突变影响较小。在 wtp53 肿瘤中，M1 TAMs 在肿瘤胰岛和间质中均更普遍，且胰岛和间质中 M1 和 M2 TAMs 的相关性在 wtp53 肿瘤中更高1。
- TP53 和 M1/M2 肿瘤相关巨噬细胞决定总体生存：对 117 例肺腺癌患者分析发现，高 M1 比例与患者生存改善相关，M1 优势型肿瘤患者总生存期更好。在 wtp53 组中，M1 优势型肿瘤患者生存明显延长，但在突变型 p53（mutp53）组中，M1 TAMs 的生存获益消失。分析 TCGA - LUAD 数据库也显示，M1 特征（M1 - signature）与 wtp53 患者生存相关，与 mutp53 患者无关2。
- M1 巨噬细胞通过 wtp53 诱导细胞凋亡：M1 巨噬细胞条件培养基（M1 CM）能诱导含 wtp53 的癌细胞系凋亡，对 mutp53 或缺乏 p53 的细胞系作用不明显。M1 CM 可通过延长 p53 蛋白半衰期、减少其多聚泛素化，增强 p53 稳定性，进而诱导细胞凋亡3。
- IFN - γ 和 IFN - β 的协同促凋亡作用：通过细胞因子阵列和转录组分析，发现 M1 CM 中富含多种细胞因子，其中 IFN - γ 和 IFN - β 协同作用可有效诱导 p53 积累和细胞凋亡。IFN - β 信号通路在 M1 诱导的细胞凋亡中起主要作用，通过 IFNs/IFNAR/JAK1 轴促进 p53 积累4。
- STAT1 与 p53 相互作用促进 p53 积累：免疫沉淀实验表明，M1 CM 增强 p53 与 STAT1 的相互作用。STAT1 的激活受 IFNs/IFNAR/JAK1 信号驱动，其 Y701 磷酸化增强与 p53 的结合，减少 p53 与 MDM2 的相互作用，从而促进 p53 积累，调节 M1 诱导的细胞凋亡5。
- M1 CM 对突变型 p53 的影响：M1 CM 可降低含突变型 p53 的肺癌细胞系中 p53 的蛋白和 mRNA 水平，通过降低 WIG1 表达，影响 p53 mRNA 稳定性，且该过程依赖 IFN - β6。
- p53 对 M1 巨噬细胞抗肿瘤效应及 TLR 激动剂反应的影响：体内实验显示，M1 CM 显著抑制肿瘤生长，且 p53 状态影响聚肌胞苷酸（poly I:C）的抗肿瘤效果，poly I:C 能抑制含野生型 p53 肿瘤的生长，对突变型 p53 肿瘤无效7。
- M1 - signature 评分与免疫检查点抑制剂疗效相关：通过分析黑色素瘤的公共数据库，发现免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后，反应良好的患者 M1 - signature 评分更高，且高评分与患者生存改善相关8。
研究结论和讨论部分指出，EGFR 和 TP53 是肺腺癌中常见的突变基因，TP53 在 M1/M2 TAMs 的空间分布中起重要作用，而 EGFR 突变影响较小。M1 巨噬细胞的抗肿瘤活性依赖于 IFNs/STAT1/p53 信号通路，在 wtp53 的肺腺癌患者中，高 M1 TAMs 含量与更高的生存率相关，但在 mutp53 患者中却没有这种优势。这一研究成果揭示了 p53 在调节 M1/M2 TAMs 平衡中的关键作用，强调了开发 p53 特异性伴随诊断和 M1 导向疗法联合应用的重要性，为肺癌的精准治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗策略，有望为癌症患者带来新的希望 。
