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在结直肠癌（CRC）研究中，为探究其血管完整性破坏机制及肿瘤转移相关因素，研究人员聚焦于原钙粘蛋白 17（PCDH17）。研究发现 PCDH17 在有远处转移的结肠癌血管内皮细胞中高表达，可促进 CRC 转移。该研究为 CRC 治疗提供新方向。
在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一个不可忽视的 “大反派”，它是全球第三大常见癌症，其中结直肠癌肝转移更是患者死亡的主要原因。大约 20% 的 CRC 患者会出现远处转移，最常见的转移部位就是肝脏和肺。肿瘤细胞想要实现转移，需要突破重重关卡，其中血管内皮屏障就像一道坚固的防线，限制着肿瘤细胞的 “逃窜”。然而，目前关于 CRC 中血管完整性被破坏的机制还不清楚，也缺乏有效的临床标志物来预测肿瘤转移的可能性，这就像在黑暗中摸索，给 CRC 的治疗带来了很大困难。
为了揭开这层神秘的面纱，来自济宁医学院附属医院等机构的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项关于 PCDH17（原钙粘蛋白 17）在 CRC 中作用的研究，发现 PCDH17 在维持血管完整性方面有着至关重要的作用，并且很可能成为预测肿瘤转移的标志物以及 CRC 治疗的新靶点。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为 CRC 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在研究过程中，使用了多种关键技术方法。首先是单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），这一技术就像是给细胞做了一个精细的 “体检”，可以深入了解细胞内基因的表达情况，帮助研究人员发现 PCDH17 在肿瘤血管内皮细胞中的表达特征。其次是免疫荧光染色技术，通过它可以直观地观察到 PCDH17 在组织中的定位和表达水平。此外，研究人员还构建了动物模型，如 PCDH17 基因敲除（KO）小鼠的肝转移模型，这为研究 PCDH17 对肿瘤转移的影响提供了有力的证据。
下面来详细看看研究结果。
- PCDH17 在 CRC 血管内皮细胞中高表达：研究人员对 5 名 CRC 患者的肿瘤及相应的癌旁组织进行 scRNA - seq 分析，经过筛选和比对，发现了 7 个候选基因，其中 PCDH17 在肿瘤内皮细胞中特异性高表达。通过进一步对分离的血管内皮细胞进行 RT - qPCR 分析、免疫荧光分析以及数据库数据分析，都证实了 PCDH17 在肿瘤血管内皮细胞中的高表达，这表明 PCDH17 可能是肿瘤内皮细胞的新型生物标志物。
- 内皮 PCDH17 促进结直肠癌转移：研究人员通过对结肠癌组织芯片进行免疫荧光染色，分析 PCDH17 表达与临床病理特征、生存预后的关系，发现 PCDH17 表达与 M 分期正相关，高表达 PCDH17 的患者生存预后较差。在动物实验中，PCDH17 KO 小鼠的肝、肺转移明显减少，这进一步证明了 PCDH17 在促进肿瘤转移中的作用。
- PCDH17 不影响内皮细胞体外增殖、迁移和小管形成：研究人员对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）进行功能缺失和获得实验，发现无论是敲低还是过表达 PCDH17，对内皮细胞的增殖、迁移和小管形成能力都没有显著影响，这说明 PCDH17 在肿瘤转移中的作用并非通过这些方面实现。
- PCDH17 诱导血管内皮屏障损伤：通过单细胞测序分析差异表达基因（DEG）富集，发现 PCDH17 参与血管重塑。实验表明，PCDH17 可以上调或下调相关蛋白的表达，增加内皮细胞通透性，促进肿瘤细胞的外渗和转移，这表明 PCDH17 会破坏血管屏障功能。
- PCDH17 通过促进 VEGFR2 蛋白稳定性和 VE - cadherin 内化增加血管通透性：研究发现 PCDH17 不影响 VEGFR2 的 mRNA 表达，但可以增加其蛋白稳定性。通过实验验证，PCDH17 是通过与 E3 泛素连接酶 MARCH5 相互作用，阻止 VEGFR2 的泛素化降解，进而导致 VE - cadherin 内化，破坏血管内皮的完整性，增加血管通透性。
- PCDH17 与 VEGFR2 竞争性结合 E3 泛素连接酶 MARCH5：研究人员通过数据库分析和免疫沉淀质谱实验，发现 PCDH17 与 MARCH5 相互作用，并竞争性结合 MARCH5，抑制 VEGFR2 的泛素化降解。进一步研究还发现，MARCH5 主要通过 K48 连接的泛素链对 VEGFR2 进行泛素化。
综合上述研究结果，PCDH17 在 CRC 的发生发展过程中，尤其是在肿瘤转移方面扮演着重要角色。它通过破坏血管内皮屏障，促进肿瘤细胞的转移。虽然之前有研究表明 PCDH17 在肿瘤细胞中具有抑制肿瘤进展的作用，但在血管内皮细胞中却呈现出不同的效果。这项研究揭示了 PCDH17 在肿瘤血管内皮细胞中的新功能和作用机制，为深入理解 CRC 的转移机制提供了新的视角。同时，PCDH17 有望成为预测 CRC 肿瘤转移的生物标志物和潜在的治疗靶点，为开发新的治疗策略提供了理论依据，对改善 CRC 患者的预后具有重要意义。
