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银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，STAT3 持续激活在其发病机制中起重要作用，但相关机制不明。研究人员围绕 S1P/S1PR3/STAT3 轴展开研究，发现 S1PR3 通过调节 Gαi/PKA/Src 通路维持 STAT3 激活，靶向该轴或可治疗银屑病。
在皮肤疾病的世界里，银屑病就像一个难以攻克的堡垒。它是一种慢性炎症性皮肤病，全球约 2%-3% 的人受其困扰。患者的皮肤会出现界限清晰的红斑、银色鳞屑，这背后是角质形成细胞的过度增殖、异常分化，以及大量炎症细胞的浸润。
信号转导和转录激活因子 3（STAT3）在这一过程中扮演着关键角色。正常情况下，STAT3 激活是细胞生长、存活等重要活动的 “指挥官”，但在银屑病中，它却变得异常活跃，持续激活。就好比一辆汽车失去了刹车，在错误的道路上一路狂飙。转基因小鼠实验显示，角质形成细胞中持续激活的 STAT3 会引发银屑病样病变，而敲除角质形成细胞中的 Stat3 则能减轻症状。可问题来了，是什么让 STAT3 在银屑病中持续激活呢？这一机制一直是医学界的未解之谜，也成为攻克银屑病的关键阻碍。
为了解开这个谜团，来自南京大学医学院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们聚焦于鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）信号通路，尤其是 S1P 受体 3（S1PR3），试图找出它与 STAT3 激活以及银屑病发病之间的联系。
研究人员开展了一系列实验，运用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了银屑病患者和健康受试者的皮肤活检标本；动物实验中，构建了咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎小鼠模型、S1pr3 基因敲除（KO）小鼠模型，还通过腺相关病毒介导的基因沉默技术制备了角质形成细胞特异性 S1pr3 敲低小鼠。细胞实验则选用人永生化表皮角质形成细胞（HaCaT）。实验技术上，利用免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）染色观察蛋白表达和定位，通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测 mRNA 水平，采用 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化，运用染色质免疫沉淀（ChIP）实验探究蛋白与 DNA 的相互作用 。
研究结果令人眼前一亮。首先，抑制 S1PR 能缓解 IMQ 诱导的小鼠银屑病样皮炎。用泛 S1PR 调节剂 FTY720 处理小鼠后，小鼠皮肤的棘层肥厚、角化不全等症状减轻，角质形成细胞增殖和炎症反应受到抑制，且 FTY720 选择性下调了 S1PR3。这就像是找到了一把能部分控制病情的 “钥匙”。
进一步研究发现，S1PR3 在银屑病角质形成细胞中选择性上调，且与疾病严重程度相关。分析相关数据集和临床样本发现，银屑病患者皮损中 S1PR3 表达增加，与 SGPL1 表达呈负相关，IMQ 诱导的小鼠模型也呈现类似趋势。这表明 S1PR3 很可能是银屑病发展过程中的一个重要 “开关”。
接着，研究人员通过 S1PR3-KO 小鼠实验证实，S1PR3 敲除能减轻 IMQ 诱导的小鼠银屑病样皮炎。敲除 S1PR3 后，小鼠表皮厚度、PASI 评分降低，脾脏肿大和真皮血管生成减少，角质形成细胞增殖和炎症反应也受到抑制。这一结果直接证明了 S1PR3 在银屑病发病中的关键作用。
在机制探究方面，研究揭示了 S1PR3-Src-STAT3 信号轴。RNA 测序发现 S1PR3 抑制会影响 STAT3 调节基因的表达，其中 Src 是关键中介。抑制 Src 可阻断 S1PR3 诱导的 STAT3 激活，且 S1PR3 通过 Gαi/PKA 信号通路激活 Src，从而增强 STAT3 的早期和持续激活。这就像是找到了一条从 S1PR3 到 STAT3 的 “秘密通道”，解开了两者之间的神秘联系。
更重要的是，研究发现 STAT3 激活会驱动一个正反馈回路，直接上调 S1PR3 表达。用 IL-6 或 IL-22 处理 HaCaT 细胞后，S1PR3 表达增加，STAT3 抑制剂可阻断这一现象，ChIP-PCR 实验也证实了 STAT3 与 S1PR3 启动子的结合。这一反馈回路就像一个恶性循环，不断加剧银屑病的炎症和细胞增殖。
最后，S1PR3 抑制能有效缓解 IMQ 诱导的小鼠银屑病样病变。用 S1PR3 拮抗剂 TY 处理小鼠，可改善皮损症状，减少角质形成细胞增殖和异常分化，降低炎症介质表达，抑制 Src 和 STAT3 激活。这为银屑病的治疗提供了新的方向和希望。
研究结论表明，S1PR3 表达与银屑病严重程度密切相关，S1PR3 通过调节 Gαi/PKA/Src 通路参与 STAT3 的早期和持续激活，形成 S1PR3 与 STAT3 的正反馈回路。靶向 S1P/S1PR3/STAT3 轴有望成为治疗银屑病的潜在策略。
在讨论部分，研究人员进一步分析了研究结果的意义。S1PR3 在银屑病发病中的关键作用得到了明确，这为深入理解银屑病的发病机制提供了新视角。同时，FTY720 和 TY 的研究结果显示，靶向 S1PR3 的治疗方法具有潜在应用价值，且 TY 副作用较小，为开发新型银屑病治疗药物奠定了基础。
这项研究发表在《Cell Death and Disease》上，为银屑病的治疗带来了新的曙光，让我们看到了攻克这一顽疾的希望。未来，基于这些发现，或许会有更多有效的治疗手段问世，为广大银屑病患者带来福音。
