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许多神经退行性疾病早期存在神经突丢失现象，但机制不明。研究人员以人中枢神经系统（CNS）神经元为对象，研究轴突切断（axotomy）诱导的神经突退变（ND）。发现 NAD+代谢及 SARM1 在其中起关键作用，为治疗相关疾病提供新思路。
在神经科学领域，神经退行性疾病一直是困扰科学界的难题。许多神经退行性疾病早期，神经突（neurite）就会出现退化现象，这一过程往往先于神经元细胞死亡，然而在人类中枢神经系统（CNS）中，导致神经突退变（Neurite Degeneration，ND）的具体机制却一直模糊不清。这一知识空白使得开发针对性的诊断和治疗策略变得极为困难，众多旨在防止细胞凋亡的传统策略在阻止神经突退变方面均以失败告终，这也暗示着必然存在尚未被揭示的细胞死亡机制在神经突退变过程中发挥着关键作用。
为了深入探究这一复杂过程，来自德国康斯坦茨大学（University of Konstanz）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们致力于揭开人类中枢神经系统神经元中程序性神经突退变的神秘面纱，重点研究 NAD+代谢变化对这一过程的影响。研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为神经退行性疾病的研究开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先，构建了 CNS 轴突切断模型，利用改良的 3D LUHMES 细胞培养体系，这种方法能够在不使用有毒物质或直接干扰细胞代谢的情况下，对人源中脑神经元的神经突退变进行研究；其次，运用多种生化分析技术，如 Western blot 用于检测蛋白表达水平、NAD+/NADH 检测试剂盒测定 NAD+和 NADH 的总量等；此外，还借助免疫细胞化学、荧光成像以及扫描电子显微镜等技术，对细胞形态和结构进行观察和分析。
研究结果主要围绕以下几个方面展开：
- NAD+代谢与轴突切断诱导的神经突退变（AIND）：轴突切断后，NAD+合成酶 NMNAT2 在 2 小时内迅速减少，NAD+水平在 4 - 6 小时内显著下降。补充 NAD+能有效延缓神经突退变，而多种 NAD+相关代谢物的调节作用也进一步证实了 NAD+代谢在 AIND 中的核心地位。
- AIND 后线粒体功能变化：尽管轴突切断后 NAD+水平快速下降，但 ATP 水平在 6 小时内保持相对稳定，线粒体膜电位也维持至少 6 小时。这表明线粒体在轴突切断后的最初阶段仍能保持一定功能，且 ATP 的持续合成主要依赖线粒体的氧化磷酸化作用。
- AIND 与细胞凋亡的关系：虽然 AIND 过程中出现了类似细胞凋亡的形态特征，如磷脂酰丝氨酸（PS）暴露，但实际上它并不依赖于 caspase 途径，其他细胞死亡途径的抑制剂也无法阻止 AIND，这表明 AIND 存在独特的细胞死亡机制。
- SARM1 在 AIND 中的作用：SARM1 作为 NAD+水平的代谢传感器，在 PNS 的神经突退变中已被证实发挥重要作用。在本研究中发现，抑制 SARM1 能够浓度依赖性地防止 AIND，敲低 SARM1 或表达显性负性 SARM1（dnSARM1）均能有效保护神经突免受退变影响，这充分证明了 SARM1 在人类 CNS 神经突退变中的关键作用。
- WLD (s) 蛋白对神经突的保护作用：WLD (s) 蛋白能够替代 NMNAT2 的催化功能，稳定 NAD+水平。研究表明，表达 WLD (s) 蛋白的 LUHMES 细胞神经突能有效抵抗 AIND，线粒体膜电位也能维持较长时间，进一步验证了 NAD+代谢在神经突退变中的重要性。
在研究结论与讨论部分，研究人员明确了 NAD+代谢，尤其是 NAD 酶 SARM1，在人类 CNS 神经元的程序性神经突退变过程中起着核心作用。这一发现为开发针对神经退行性疾病的治疗策略提供了新的方向，例如通过药物或基因手段抑制 SARM1 的活性，或者通过补充代谢物或表达 WLD (s) 蛋白来稳定 NAD+水平，都有可能成为干预神经突退变的有效方法。虽然本研究通过轴突切断或直接激活 SARM1 的方式触发神经突退变，与复杂的病理情况存在差异，但研究结果很可能也适用于更复杂的神经退行性疾病病理过程。未来的研究需要进一步明确 SARM1 的激活阈值，优化检测 NAD+水平的工具，从单细胞层面实时监测神经突的代谢状态，以更深入地理解神经突退变的调控机制，为攻克神经退行性疾病提供更坚实的理论基础和潜在的治疗靶点。
