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壶腹腺癌（AMPAC）发病率低、治疗手段有限。为深入了解其分子机制，研究人员对 198 例样本进行多组学分析。发现 4q 缺失等影响肿瘤进程，还划分了蛋白组学簇和免疫簇。该研究为 AMPAC 诊疗提供新方向。
壶腹腺癌（Ampullary adenocarcinoma，AMPAC）是一种罕见的恶性肿瘤，它悄然发生在人体消化系统的关键部位 ——Vater 壶腹。这个小小的区域，却是癌症的 “温床”。AMPAC 发病率极低，每 100 万人中仅有约 4 - 7 例，在所有胃肠道癌症中仅占 0.2% 。由于其发病机制不明，临床研究困难重重，患者往往面临着治疗手段有限的困境。目前，手术切除（如胰十二指肠切除术）、化疗和放疗是主要治疗方式，但效果并不理想。现有化疗方案主要依据细胞形态和免疫组化来选择，然而这种方法主观性强，药物对 AMPAC 的特异性和敏感性有限，导致患者预后不佳。此外，虽然之前有一些基因组研究揭示了 AMPAC 的基因突变模式，但对于肿瘤内的生物学机制，如拷贝数变异（Copy number variations，CNV）影响的通路等，仍知之甚少。因此，开展全面的多组学研究迫在眉睫，它有望为 AMPAC 的诊疗带来新的曙光。
为了攻克这些难题，复旦大学附属中山医院等研究机构的研究人员挺身而出。他们对 186 例 AMPAC 患者和 12 例十二指肠癌（Duodenal cancer，DAC）患者的样本进行了深入研究。研究成果发表在《Cell Discovery》杂志上，为 AMPAC 的研究开辟了新的道路。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了大量的福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE）肿瘤样本和配对的正常相邻组织样本，构建了庞大的样本队列。接着，采用全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）、RNA 测序（RNA-sequencing，RNA-seq）、基于质谱（Mass spectrometry，MS）的蛋白质组学分析以及磷酸化蛋白质组学分析等技术，从基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组多个层面，全面剖析 AMPAC 的分子特征。
下面让我们来详细看看研究的具体结果：
- AMPAC 样本的综合蛋白质基因组特征：研究人员建立了大规模的多组学研究队列，对样本进行多组学分析。WES 分析鉴定出多个显著突变基因（Significantly mutated genes，SMGs），如 KRAS（65%）、TP53（53%）等，且不同组织学亚型的突变频率存在差异。转录组测序识别出大量基因，蛋白质组学分析鉴定出众多蛋白质，磷酸化蛋白质组学分析确定了大量磷酸化位点，全面展示了 AMPAC 的分子特征。
- 体细胞拷贝数变异的影响：研究发现 CNV 对 mRNA、蛋白质和磷酸化蛋白质丰度有显著影响。例如，4q 缺失与患者总生存期呈负相关，还发现了 9p21.3 缺失等其他关键 CNV 事件。针对 9p21.3 缺失，研究人员发现其可导致 MTAP 基因表达下调，进而影响肿瘤细胞对 PRMT5 抑制剂的敏感性，为治疗提供了新的潜在靶点。
- 4q 缺失诱导的脂肪酸代谢紊乱促进细胞增殖：4q 缺失会导致脂肪酸代谢相关基因（如 HADH）表达下调，削弱脂肪酸 β - 氧化能力，使长链脂肪酸积累。这些积累的脂肪酸激活 PI3K-Akt 信号通路，促进细胞增殖。研究人员通过细胞实验和动物实验验证了这一机制，为理解 AMPAC 的发生发展提供了重要线索。
- 肿瘤组织与正常组织的多组学特征比较：通过对肿瘤组织和正常组织的多组学分析，发现肿瘤组织中 ECM - 受体相互作用、 focal adhesion 等通路显著富集，而正常组织中脂肪酸降解等通路富集。此外，还鉴定出在肿瘤发生中起关键作用的 CDK2 等激酶，为靶向治疗提供了潜在靶点。
- 肠型和胰胆管型的特征差异：研究发现肠型 AMPAC 患者的 PCNA 扩增更为频繁，其高表达促进肿瘤细胞增殖；胰胆管型患者的 ANO1 扩增更为常见，其高表达与 PRKCI 相互作用，促进肿瘤转移。这些发现揭示了不同组织学亚型的分子特征差异，为精准治疗提供了依据。
- AMPAC 患者的蛋白质组学簇：基于蛋白质表达谱，研究人员将患者分为三个蛋白质组学簇（C - FAM、C - AD、C - CC），它们在预后和分子特征上存在显著差异。例如，C - FAM 簇脂肪酸代谢显著富集，预后较好；C - AD 簇富含 focal adhesion，预后最差。针对不同簇的特征，研究人员还提出了相应的潜在治疗靶点，为个性化治疗提供了方向。
- AMPAC 的免疫浸润特征：利用 xCell 分析，研究人员识别出三个免疫簇（M1、M2、M3），它们在免疫细胞浸润和预后方面存在差异。M1 和 M3 簇免疫评分较高，但预后较差，这与肿瘤细胞分泌的 IL - 6 激活 IL - 6/JAK/STAT 信号通路有关。这一发现为免疫治疗提供了新的靶点和思路。
在研究结论和讨论部分，研究人员通过全面的多组学分析，深入揭示了 AMPAC 的分子机制。发现 4q 缺失导致脂肪酸代谢紊乱，促进肿瘤细胞增殖，这为代谢疗法（如 ketogenic diet）提供了理论依据。同时，明确了肠型和胰胆管型 AMPAC 的不同分子特征，分别由 PCNA 和 ANO1 驱动，为开发针对性的抑制剂提供了方向。蛋白质组学分类和免疫聚类的结果，也为精准治疗和预测预后提供了重要参考。然而，研究也存在一些局限性，如多组学研究中存在表达范围重叠的问题，部分相关性分析受样本量和临床因素影响，且用于功能验证的细胞系有限。但总体而言，该研究为 AMPAC 的生物学研究和治疗发展提供了宝贵的数据资源和新的见解，为未来攻克这一罕见癌症奠定了坚实的基础。
