重大发现！GLO2/SLG/D - 乳酸化调控轴助力攻克炎症性疾病

免疫代谢对免疫和炎症调节至关重要，但相关机制不明。研究人员围绕糖酵解分支途径中的乙二醛酶 II（GLO2）展开研究，发现 GLO2/SLG/D - 乳酸化调控轴可调节免疫反应，该发现为治疗炎症性疾病提供新靶点。

　　在人体的免疫系统中，免疫反应就像一把双刃剑。当遇到外界的病菌或损伤时，它能迅速启动，识别并清除危险，保护我们的身体。但要是这把 “剑” 不受控制，过度的炎症反应就会像脱缰的野马，引发败血症、自身免疫疾病等，给身体带来严重伤害。一直以来，科学家们都在努力探索免疫代谢在免疫反应中的作用，可对于如何防止免疫反应异常激活导致的免疫病理机制，仍知之甚少。在这样的背景下，第二军医大学等机构的研究人员展开了深入研究，他们的成果发表在《Cell Research》上，为我们理解免疫代谢和炎症调节机制带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析不同免疫细胞中基因的表达情况；采用 RNA 免疫沉淀（RIP）和交联免疫沉淀（CLIP）技术研究蛋白与 RNA 的相互作用；利用液相色谱 - 质谱联用（LC-MS）技术对代谢物进行定量检测；借助基因编辑技术构建基因敲除和过表达小鼠模型，深入探究相关基因的功能。研究样本队列来源包括健康个体和多种疾病患者的外周血单个核细胞（PBMCs） ，以及多种小鼠模型。

下面来看具体的研究结果：

• GLO₂水平变化及相关疾病关联：研究人员对病毒或细菌激活的巨噬细胞中代谢酶的表达谱进行全面研究，发现乙二醛酶（GLO₂）在免疫激活后显著下调，且这种下调在先天和适应性免疫细胞中普遍存在。进一步研究发现，在小鼠和人类的炎症性疾病中，GLO₂水平与炎症程度密切相关，暗示其在免疫稳态和免疫反应调控中发挥作用。
• GLO₂下调的分子机制：研究表明，NF-κB 信号通路在免疫细胞中对 GLO₂水平的调节起关键作用。多种刺激可激活 NF-κB 信号，诱导 Tristetraprolin（TTP）表达，TTP 与 GLO₂ mRNA 的 3′UTR 区域的富含 AU 元件（ARE）结合，促进其降解，从而导致 GLO₂水平下降。
• SLG 积累及对蛋白修饰的影响：GLO₂水平下降导致其底物 S-D - 乳酰谷胱甘肽（SLG）在激活的免疫细胞中积累。研究证实，SLG 可直接诱导免疫细胞中蛋白质的 D - 乳酸化修饰，且这种修饰主要发生在细胞质蛋白上，是激活的免疫细胞中蛋白质乳酸化的主要类型。
• D - 乳酸化形成机制：通过对乳酸化位点的肽序列分析，发现附近半胱氨酸残基对 SLG 诱导的 D - 乳酸化至关重要。半胱氨酸的 β- 硫醇作为活性亲核试剂，可通过可逆的 S - 酰化中间体促进乳酸基转移到邻近的赖氨酸残基上，形成 D - 乳酰赖氨酸修饰。
• 乳酸化对免疫反应的调节作用：抗体富集的乳酸化组分析显示，巨噬细胞激活后，免疫激活和炎症相关通路的蛋白质乳酸化水平显著增加。对 RelA 蛋白的研究发现，SLG 诱导的 K310 位点 D - 乳酸化可抑制 NF-κB 激活，进而抑制免疫激活和炎症信号传导。
• GLO₂反馈轴的作用：构建转基因小鼠模型研究发现，GLO₂基因敲除或药物抑制可减弱免疫炎症信号，减少干扰素和炎症细胞因子的产生，减轻免疫病理损伤；而 GLO₂过表达则增强炎症信号和细胞因子产生。这表明 GLO₂反馈轴在体内外均对免疫激活和炎症起负向调节作用。
• DiFMOC-G 的治疗效果：研究人员发现，乙二醛酶 II 的小分子抑制剂 DiFMOC-G 在多种炎症和自身免疫疾病小鼠模型中展现出良好的治疗效果，可降低炎症细胞因子水平，提高小鼠存活率，为治疗这些疾病提供了新的潜在药物。

研究结论表明，该研究揭示了 SLG 诱导的非酶促 D - 乳酸化免疫代谢反馈回路，确定了 GLO₂是一个有前景的治疗炎症性疾病的靶点。这一发现不仅为细胞溶质蛋白乳酸化机制提供了新见解，还揭示了一种新的代谢反馈回路，有助于维持免疫稳态。它将基础代谢途径与免疫反应调节相联系，为后续研究免疫代谢和开发治疗炎症性疾病的新策略奠定了重要基础，有望推动相关领域的进一步发展，为解决炎症性疾病的治疗难题带来新的希望。