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在生命科学研究中，酶活性测量困难且难以从蛋白质翻译后修饰（PTM）数据推导。研究人员开发 JUMPsem 工具，用其分析多种组学数据，能更精准推断酶活性。该工具为靶向药物开发助力，意义重大。
在生命的微观世界里，细胞如同精密运转的工厂，而酶则是其中至关重要的 “工匠”，它们通过复杂的信号转导通路，精准地调控着细胞对外部刺激和环境变化的反应。酶在众多生理过程中都扮演着核心角色，一旦其活性失调，就如同工厂的生产线出现故障，可能引发各种复杂的人类疾病，像癌症、糖尿病和神经退行性疾病等。因此，准确测量酶的活性对于理解疾病机制、开发针对性药物至关重要。
然而，目前测量酶活性的方法存在诸多局限。与能够通过高通量蛋白质组学轻松测量的蛋白质丰度不同，酶活性的测量往往是间接的，并且规模较小。更为棘手的是，从全蛋白质组的翻译后修饰（PTM）分析数据中推导酶的活性，就像在一团乱麻中寻找线头，困难重重。这主要是因为缺乏有效的工具，现有的一些用于从磷酸蛋白质组数据推导蛋白激酶活性的工具，也无法用于 E3 泛素连接酶和组蛋白乙酰转移酶（HAT）等酶活性的推导 。
为了攻克这些难题，来自美国田纳西大学健康科学中心（University of Tennessee Health Science Center）和圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的研究人员展开了深入研究。他们开发出一款名为 JUMPsem（基于 JUMP 框架下的结构方程模型酶活性推断工具）的创新计算工具，该工具利用 PTM 分析数据来推断酶的活性。这一成果发表在《Communications Biology》上，为生命科学研究和药物开发带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库获取酶 - 底物关系数据，结合质谱（MS）技术获得的 PTM 数据进行分析。通过结构方程模型（SEM）算法，JUMPsem 能够有效整合这些数据，进而推断酶的活性。同时，JUMPsem 还具备搜索基序序列的功能，这有助于发现新的酶 - 底物关系。
下面来看具体的研究结果：
- JUMPsem 程序的设计与实现：JUMPsem 程序主要包含三个关键部分，分别是构建酶 - 底物关系、通过 SEM 算法推断酶活性以及输出和比较酶活性。它以 PTM 分析研究中的定量修饰肽表为输入，输出推断的酶活性表和酶与底物之间的亲和力表。在分析磷酸蛋白质组数据时，会从公共数据库提取激酶 - 底物关系表，并构建邻接矩阵，而且还能通过基序搜索扩展邻接矩阵，从而增加分析激酶的深度。
- 应用 JUMPsem 评估小鼠磷酸蛋白质组数据中的激酶活性：研究人员利用 JUMPsem 分析了两种小鼠高级别胶质瘤（HGG）异种移植模型以及正常对照组的磷酸蛋白质组数据。结果发现，基序预测策略平均能增加 14.7% 的激酶 - 底物关系。JUMPsem 还揭示了许多与癌症相关的激酶活性变化，且这些变化在蛋白质水平并未体现，这表明该工具能发现一些之前未被识别的激酶 - 底物关系，拓宽了激酶活性分析的范围。
- JUMPsem 与其他程序在人类磷酸蛋白质组数据中的比较：研究人员将 JUMPsem 与 IKAP、KSEA 这两个常用的激酶活性估计程序进行对比。通过分析人类急性髓系白血病（AML）细胞系的磷酸蛋白质组数据，JUMPsem 不仅能识别出与其他工具相似的激酶活性模式，还发现了两个独特的激酶活性簇。此外，JUMPsem 确定了许多在不同细胞系间活性有差异的激酶，这些激酶在多种疾病相关通路中显著富集。
- JUMPsem 性能评估：研究人员使用来自两个已发表研究的基准数据集对 JUMPsem 的性能进行评估。通过比较 JUMPsem 和 IKAP 在不同阈值下的精度，结果显示 JUMPsem 在精度上略胜一筹。
- 推断 E3 泛素连接酶和组蛋白乙酰转移酶的活性：研究人员运用 JUMPsem 分别对泛素组数据和乙酰组数据进行分析，以推断 E3 泛素连接酶和 HAT 的活性。在分析泛素组数据时，发现了许多在不同应激条件下活性发生显著变化的 E3 泛素连接酶；分析乙酰组数据时，检测到在不同乳腺癌异种移植样本中活性有差异的 HAT。
- 模块化、可扩展的 R 包和便捷的网络应用：JUMPsem 是一个模块化且可扩展的 R 包，能够处理不同类型的 PTM 分析数据。为了方便分析和可视化结果，研究人员还开发了配套的 R/Shiny 应用程序，用户可以通过该程序轻松上传数据、配置参数并进行酶活性分析。
综合上述研究结果，JUMPsem 为推断蛋白质酶活性提供了一种更高效、更准确的工具。它在分析酶活性方面优于现有的一些常用工具，不仅能够分析更多种类的酶，计算速度也更快。同时，JUMPsem 的基序搜索策略能够挖掘出更多潜在的酶 - 底物关系，为深入研究细胞信号转导通路提供了有力支持。然而，目前 JUMPsem 也存在一定的局限性，它在推断单个激酶活性时没有充分考虑复杂信号网络中不同酶之间的相互作用，这可能会导致酶活性估计出现偏差。但总体而言，JUMPsem 的出现为生命科学研究和药物开发提供了重要的技术支持，有望推动相关领域取得更多突破，帮助人们更好地理解疾病机制，开发出更有效的治疗方法。
