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目前，Treg 过继疗法面临体内存活受限、疗效不佳的问题。研究人员开展用 IL-7 和 IL-15 体外扩增初始 Treg 的研究。结果显示，该方法可提高细胞产量、增强代谢适应性，延长 Treg 在体内的存活时间。这为 Treg 过继疗法带来新希望。
在免疫治疗的舞台上，调节性 T 细胞（Treg）凭借其控制免疫反应、诱导免疫耐受的独特本领，成为治疗移植排斥、移植物抗宿主病（GVHD）和自身免疫性疾病的热门选手。然而，近年来的临床试验却给这一充满潜力的疗法泼了盆冷水：体外扩增的 Treg 在患者体内存活时间有限，大大削弱了治疗效果。传统的高剂量 IL-2 体外扩增法，虽然能获得大量 Treg，但这些细胞进入患者体内后，大部分很快消失，只有少部分能长期存活，这使得 Treg 过继疗法难以发挥应有的作用。为了攻克这一难题，来自意大利 IRCCS Ospedale San Raffaele Milan 的 San Raffaele Diabetes Research Institute 等多个机构的研究人员展开了深入探索。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为 Treg 过继疗法带来了新的曙光。
研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在细胞实验方面，利用流式细胞术（FACS）对高度纯化的初始 Treg 进行分选和分析，检测细胞表面标志物及相关蛋白的表达；通过体外扩增实验，对比不同培养条件下 Treg 的增殖、存活和功能变化。在代谢分析上，运用 RNA 测序（RNAseq）探究基因表达差异，采用 SCENITH 技术和 Seahorse 分析评估细胞的代谢能力和代谢途径。此外，借助 NSG 小鼠建立异种移植物抗宿主病（xeno-GvHD）模型，研究 Treg 在体内的存活和抑制功能。
研究结果如下：
- IL-7 加 IL-15 扩增的优势：与传统用 IL-2 扩增的标准方法（StM-Treg）相比，用 IL-7 和 IL-15 组合（IL-7/15M-Treg）扩增 Treg，可显著提高细胞扩增倍数、最终细胞产量和细胞活力。IL-7/15M-Treg 在抗凋亡能力和对常规 T 细胞增殖的抑制功能上也更胜一筹，即使在细胞因子和刺激物去除后，仍能保持较强的抑制能力。
- 维持未成熟表型与代谢重编程：IL-7/15M-Treg 在扩增后能保留更多未成熟的 CD45RA+CD62L+CD95+表型，类似传统记忆干细胞。RNAseq 分析表明，其基因表达特征与脐带血来源的 Treg 更相似，且维持在较未分化的状态。同时，IL-7/15M-Treg 呈现出糖酵解代谢增强、脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）相关基因表达降低的特点。
- 增强代谢适应性：通过 SCENITH 技术和 Seahorse 分析发现，IL-7/15M-Treg 对葡萄糖和线粒体的依赖性降低，糖酵解和脂肪酸 / 氨基酸氧化能力增强。在体外，其葡萄糖摄取和乳酸产生增加；线粒体形态上，拥有更多较小的线粒体，代谢灵活性更高。
- 体内实验效果显著：在 NSG 小鼠 xeno-GvHD 模型中，IL-7/15M-Treg 在体内存活时间更长，能更有效地控制常规 T 细胞的扩增，延缓 GVHD 症状的出现和发展，提高小鼠的存活率。对小鼠脾脏中 Treg 的代谢分析显示，IL-7/15M-Treg 在体内仍保持代谢优势。
研究结论和讨论部分指出，IL-7 和 IL-15 联合扩增初始 Treg 的方法，能有效解决传统扩增方法中 Treg 体内存活受限的问题。这种方法不仅提高了 Treg 的细胞产量和质量，还通过代谢重编程赋予 Treg 更强的代谢适应性，使其在体内复杂的代谢环境中能够更好地存活和发挥功能。尽管目前该研究存在一定局限性，如初始 Treg 来源相对较少等，但为未来 Treg 过继疗法的发展提供了新的方向。后续研究可进一步优化扩增方案，探索其在更多疾病模型中的应用，有望推动 Treg 过继疗法在临床治疗中的广泛应用，为众多患者带来新的治疗选择。
