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阿尔茨海默病（AD）的病理生理学机制尚不明确，为探究其神经元兴奋 - 抑制（E - I）失衡情况，研究人员运用多尺度神经模型反演（MNMI）框架分析 ADNI 的静息态功能磁共振成像（rs - fMRI）数据。结果发现 AD 进展中 E - I 平衡逐渐被破坏，且与认知测试得分相关。该研究为 AD 治疗提供新思路。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种严重的神经退行性疾病，如同大脑中的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆、思维和推理能力。全球有超过 4700 万人受其困扰，预计到 2050 年，这个数字将飙升至 13100 万。AD 不仅给患者带来巨大痛苦，还让家庭和社会背负沉重的经济负担，仅 2016 年美国用于 AD 及其他痴呆症患者的医疗费用就高达 2360 亿美元，且预计到 2050 年将翻两番。
尽管科研人员多年来不懈探索，但 AD 的病因和病理生理学机制仍迷雾重重。目前的治疗手段只能缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来，越来越多的研究表明，神经元兴奋 - 抑制（E - I）失衡可能是 AD 病理的关键因素。在 AD 漫长的临床前期，大脑中就开始出现淀粉样 β（Aβ）肽的积累，它像一个 “捣乱分子”，干扰神经元回路活动和功能，破坏 E - I 平衡，进而导致认知功能障碍。同时，E - I 失衡不仅是 Aβ 沉积的结果，还反过来促进淀粉样病变，而恢复 E - I 平衡则有可能改善 AD 小鼠模型和早期 AD 患者的认知功能。因此，明确 AD 进展过程中的 E - I 失衡情况，对早期诊断和干预 AD 至关重要。
为了揭开 AD 中 E - I 失衡的神秘面纱，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究人员 Guoshi Li、Li - Ming Hsu、Ye Wu 等开展了一项重要研究。他们运用多尺度神经模型反演（Multiscale Neural Model Inversion，MNMI）框架，对来自阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库的静息态功能磁共振成像（resting - state functional MRI，rs - fMRI）数据进行深入分析。该研究成果发表在《Communications Medicine》杂志上，为 AD 的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员在本次研究中主要运用了以下关键技术方法：
- 数据来源：rs - fMRI 数据来自 ADNI 数据库，包括 48 名认知正常（NC）、48 名轻度认知障碍（MCI）和 48 名 AD 患者；扩散张量成像（DTI）数据来自人类连接组计划（Human Connectome Project，HCP）数据库的 100 名无关受试者。
- MNMI 框架：利用生物学上合理的神经质量模型描述网络动态，基于 rs - fMRI 和 DTI 数据估计区域内和区域间的有效连接（EC），并通过遗传算法优化模型参数，以最小化模拟功能连接（FC）与经验 FC 之间的差异，从而推断区域特异性 E - I 平衡。
- 统计分析：使用双样本双侧 t 检验比较不同组间的连接强度和 E - I 平衡，并通过控制家族错误率（FWER，如 Bonferroni 调整）、错误发现率（FDR）或基于网络的统计（NBS）对多重比较进行校正。
下面是对研究结果的详细介绍：
- MNMI 性能：MNMI 模拟的神经活动和 BOLD 信号与实际观测相符，模拟 FC 与经验 FC 模式匹配良好，各项理论属性相似，表明 MNMI 具有较高的准确性和可靠性。
- 局部连接变化：在 MCI 和 AD 中，局部抑制性连接比兴奋性连接受损更显著。MCI 和 AD 患者与 NC 相比，多数连接强度降低，导致神经元群体逐渐解耦。执行控制网络中，抑制性连接强度在 AD 中显著降低，而兴奋性连接强度在从 NC 到 AD 的过程中呈下降趋势。
- 区域内 E - I 平衡变化：区域内 E - I 平衡在从 NC 到 MCI 再到 AD 的过程中逐渐受损，且集中在边缘系统网络。如在 MCI 中，边缘系统网络的 L.PAL 和 R.ACB 区域 E - I 平衡显著升高；在 AD 中，更多区域出现 E - I 平衡受损，且部分区域的变化更显著。通过线性模型分析发现，不同脑区的 E - I 平衡变化模式不同，但总体上兴奋性增加占主导。
- 区域间连接变化：区域间的兴奋性和抑制性连接在 MCI 和 AD 中均受到破坏，大多数连接强度降低，表明区域间相互作用减弱。从 NC 到 AD，皮质 - 边缘系统的连接性显著降低，提示皮质 - 边缘系统解耦。
- 区域间 E - I 平衡变化：区域间 E - I 平衡在从 NC 到 MCI 再到 AD 的过程中逐渐被破坏，主要表现为净兴奋减少。在 AD 中，R.PUT 和 R.PAL 等区域的 E - I 平衡变化更显著，且通过线性模型分析发现其净兴奋显著降低。
- 整体 E - I 平衡变化：整体 E - I 平衡在 MCI 和 AD 中也受到破坏，且多数受影响区域位于边缘系统网络。如在 MCI 中，R.PAL 的 E - I 差异显著降低，R.ACB 的 E - I 差异显著增加；在 AD 中，这些区域的变化更明显，且 L.HPC 和 R.PUT 等区域的 E - I 平衡变化通过了多重比较校正。
- E - I 平衡与认知表现的关系：区域 E - I 平衡与认知测试得分相关。如 L.IN、L.PUT、R.PUT 和 L.HPC 等区域的 E - I 差异与 MMSE 得分呈正相关，R.PCC 的 E - I 差异与 CDR 得分呈正相关，表明较低的整体兴奋水平与较低的 MMSE 得分相关，较高的 R.PCC 兴奋水平与认知障碍相关。
研究结论和讨论部分表明，MNMI 为识别 AD 中的 E - I 失衡提供了有力工具。研究发现 AD 进展过程中 E - I 平衡逐渐被破坏，且具有区域特异性。边缘系统和扣带回区域构成的核心 AD 网络在 MCI 和 AD 中表现出一致的 E - I 改变，可能是重要的 AD 生物标志物和治疗靶点。此外，研究还做出了多个可测试的预测，如基底神经节和 ACC 可能是早期 AD 的 E - I 生物标志物和治疗靶点；抑制性突触在 MCI/AD 中受损更严重；局部区域内连接可能是更稳定的生物标志物等。
尽管该研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。例如使用 HCP 的 DTI 数据计算结构连接（SC）可能存在个体差异；假设固定的规范血流动力学响应函数（HRF）可能影响连接性估计；诊断标签依赖传统认知评估，未充分整合生物标志物。未来研究可在这些方面进行改进。
总的来说，这项研究为 AD 的病理机制研究提供了新视角，为开发基于 E - I 平衡的 AD 诊断和治疗方法奠定了基础，有望推动 AD 研究和治疗取得新突破，让我们在对抗阿尔茨海默病的道路上迈出了重要一步。
