编辑推荐：
在转移性结直肠癌（mCRC）治疗中，靶向治疗疗效个体差异大。研究人员构建转录组因果网络，整合基因连通性分析。结果发现有预测和预后价值的基因特征，可用于患者分层。这为个性化治疗提供依据，有助于提升治疗效果。
在癌症治疗的领域中，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗一直是个棘手的难题。虽然靶向治疗与化疗联合应用为 mCRC 患者带来了新希望，但由于个体间的生物学异质性，其疗效差异显著。这就好比同样的 “药方”，不同患者吃了却有不同的效果，有的疗效显著，有的却收效甚微，甚至毫无作用。因此，精准地筛选出可能从特定靶向治疗中获益的患者，成为了提高 mCRC 治疗效果的关键所在。
为了解决这一难题，来自美国、意大利等多个国家研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们通过构建转录组因果网络（一种基于孟德尔随机化原理增强的贝叶斯网络），并将基因连通性整合到总体生存（OS）分析中，从而有效控制混杂基因的影响，以挖掘出有价值的基因特征，为 mCRC 患者的治疗决策提供有力依据。该研究成果发表在《Communications Medicine》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们使用了来自 1165 名 mCRC 患者的生殖系基因型数据和 469 名患者的肿瘤 RNA 测序（RNA - seq）数据，这些数据均来自一项随机 III 期临床试验（CALGB/SWOG 80405）。同时，通过顺式表达数量性状基因座（cis - eQTL）分析来确定与肿瘤基因表达相关的遗传变异。还利用蛋白质 - 蛋白质相互作用数据库（如 STRING）评估基因间连通性的生物学相关性。
下面来看看具体的研究结果：
- 基因表达的遗传调控变异：对 8301 个基因进行 cis - eQTL 分析，在调整协变量后，经过置换检验（p 值 < 0.05），筛选出 352 个基因。这些基因成为后续研究的重要基础，它们可能在肿瘤的发生发展以及对治疗的反应中发挥关键作用。
- 基因特征与患者分层：分别对接受贝伐单抗（203 例样本）和西妥昔单抗（163 例样本）治疗的患者，结合转录组因果网络和 Cox 比例风险模型进行分析，确定了三个基因特征，对应三个子网络。例如，子网络 1 中的 MYO1G 和 RELT，在西妥昔单抗治疗下，对 OS 有不同影响；子网络 2 中的 IDO1 和 GBP4，在贝伐单抗治疗下显著延长患者 OS；子网络 3 中的 PRC1 和 FANCI，在西妥昔单抗治疗下缩短患者 OS。通过将基因表达水平分为 “高” 和 “中 - 低”，利用 Kaplan - Meier 估计器分析发现，不同基因特征表达水平的患者，其中位 OS 存在显著差异。这表明这些基因特征可以有效区分患者，为个性化治疗提供重要参考。
- 免疫特征富集：基于 10 种免疫特征对相应子网络中的基因进行聚类分析，评估基因特征的生物学功能。结果显示，子网络 1 中的基因与巨噬细胞相关性较强；子网络 2 中的基因与细胞毒性、CD8+T 细胞、淋巴细胞和巨噬细胞密切相关；子网络 3 中的基因仅与伤口愈合相关。这揭示了不同基因特征与免疫功能之间的联系，有助于深入理解肿瘤免疫微环境在治疗反应中的作用。
- 结果验证：除了使用 103 个样本对网络中的边进行复制验证外，还利用三个外部复制队列进行验证。通过 STRING 数据库研究基因间的功能关系，发现基因特征中的基因编码的蛋白质之间存在潜在的物理相互作用。并且在外部队列中，如 GSE146889 数据和 TCGA 的 COAD 项目数据中，也验证了部分基因与 OS 的关系，进一步证明了研究结果的可靠性。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现的这些基因特征，能够有效对 mCRC 患者进行分层，识别出更可能从西妥昔单抗或贝伐单抗治疗中获益的患者，以及可能对这些疗法产生耐药性的患者。例如，多数 CMS3 亚型患者对贝伐单抗治疗耐药，而多数 CMS2 亚型患者从西妥昔单抗治疗中获益更多。这一成果为开发更有针对性、更有效的结直肠癌治疗策略提供了重要依据，有助于推动个性化医学的发展。不过，目前还需要进一步研究将这些发现转化为临床实践，例如探索血管因素与基因表达之间的相互作用，以更深入地了解对贝伐单抗治疗反应的潜在机制。但总体而言，该研究利用数据驱动的网络分析，极大地提高了研究成果转化的可能性，为未来的临床治疗带来了新的希望和方向。
