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为探究 Polycomb group（PcG）和 Trithorax group（TrxG）基因罕见变异导致的发育疾病表型异同，研究人员分析 DECIPHER 数据集，发现 PcG/TrxG 相关疾病在多系统存在异常，且基因和患者层面均存在表型异质性，对诊断和治疗有重要意义。
在生命的奇妙旅程中，基因就像一本神秘的 “生命之书”，书写着我们的成长与发展。而在这本 “书” 的背后，有一群特殊的 “编辑者”，它们就是 Polycomb group（PcG）和 Trithorax group（TrxG）多亚基复合物。这两种复合物在染色质重塑过程中发挥着关键作用，就像 “开关” 一样，精准调控着基因的表达，维持着细胞的正常功能和机体的稳定发育。
然而，当这些 “编辑者” 出现异常，也就是 PcG 和 TrxG 基因发生罕见变异时，麻烦就来了。它们会导致多种发育疾病的产生，这些疾病虽然单独来看较为罕见，但在整体的单基因发育障碍中占比却达到了约 8% 。而且，这些疾病的表型十分复杂，不同患者之间、不同基因诊断之间都存在着显著的差异。有的患者可能在生长发育方面出现问题，比如身材矮小或过度生长；有的则可能在神经系统、面部特征、肢体形态等方面表现出异常。更为棘手的是，目前对于这些疾病的认识还不够深入，现有的表型描述往往无法全面反映疾病之间的重叠和差异，也难以体现每个疾病内部的变异性。这就像在黑暗中摸索，给临床诊断、咨询和治疗都带来了巨大的挑战。
为了打破这一困境，来自英国剑桥大学 MRC 认知与脑科学小组、伦敦国王学院等研究机构的研究人员，决定深入探索这一神秘领域。他们开展了一项极具意义的研究，旨在通过数据驱动的方法，详细描绘 PcG 和 TrxG 相关疾病的表型特征，揭示其中的共性和差异。
研究人员首先精心整理了 PcG 和 TrxG 基因列表，从 DECIPHER 数据库中筛选出 462 名携带 PcG 或 TrxG 相关基因致病性或可能致病性变异的患者，并将其作为研究队列，同时选取了 5070 名其他患者作为对照队列。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们利用 Python 的 PyHPO 软件对每个患者的人类表型本体（HPO）术语进行传播，以便在更广泛的层面上比较表型；通过 Mann - Whitney U 秩和检验、两比例 z 检验等统计学方法，分析两组之间 HPO 术语频率的差异；采用语义相似性分析和分层聚类等手段，分别在基因水平和患者水平对表型关系进行深入研究。
在组水平 HPO 富集分析中，研究人员发现，与其他单基因疾病患者相比，PcG 和 TrxG 相关疾病患者的 HPO 术语数量显著增加，涉及的器官系统也更广泛。具体来说，在 PcG 和 TrxG 相关疾病患者中，“皮肤异常”“生长异常”“头颈部异常”“消化系统异常”“肢体异常” 等顶级 HPO 术语的出现频率显著升高，同时还存在一些特异性的 HPO 术语富集，如异常的皮肤或毛发形态、眼或口腔形态、手或上肢等。这表明 PcG 和 TrxG 相关疾病具有多系统受累的特征。
基因水平的 HPO 分析结果显示，通过语义相似性分析和分层聚类，研究人员识别出了 3 个多基因簇和 2 个独立基因群。其中，簇 1 中的基因共享生长异常和非典型行为特征；簇 3 中的基因主要涉及脑形态异常，尤其是小头畸形；簇 2 和簇 3 中的基因则存在肢体异常和面部畸形的共性。然而，并没有明显的规律表明 PcG/TrxG 复合物成员与表型簇成员之间存在对应关系，这说明基因功能与表型之间的关系十分复杂。
在患者水平 HPO 分析方面，研究人员对患者进行分层聚类，将患者分为 12 个簇。这些簇各自具有独特的表型特征，例如簇 1 主要表现为神经发育异常，特别是神经语言障碍和异常的肌肉张力；簇 2 以各种面部形态异常为特征；簇 3 中行为特征（包括自闭症行为）的患者比例较高等。而且，大多数基因群在表型上是异质的，表型簇在不同基因之间分布广泛，这进一步证实了患者层面表型的复杂性和异质性。
综合研究结果，研究人员得出结论：PcG 和 TrxG 相关疾病在表型上存在明显的趋同和异质性。在组水平上，这些疾病表现出多系统异常的共性；在基因水平和患者水平上，则呈现出复杂的异质性，基因与表型之间并没有简单的对应关系。
这项研究具有重要的意义。它为临床诊断和咨询提供了更全面、准确的依据，有助于医生更深入地了解这些疾病的特点，从而为患者提供更精准的医疗服务。同时，研究结果也为后续的机制研究奠定了基础，为开发新的治疗策略指明了方向。此外，研究还揭示了 HPO 计算方法在研究疾病相关通路方面的优势和局限性，为未来的研究提供了宝贵的经验。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为该领域的发展做出了重要贡献。
