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面肩肱型肌营养不良 I 型（FSHD1）临床变异性大，表型与基因型关联复杂。研究人员借助 CCEF 分类系统，对 FSHD1 患者进行研究，发现部分患者存在非相关遗传共病。这有助于精准诊断与治疗，为临床管理和遗传咨询提供重要依据。
在肌肉疾病的神秘领域中，面肩肱型肌营养不良（FSHD）一直是研究者们关注的焦点。FSHD 主要分为 FSHD1 和 FSHD2 两种类型，其中 FSHD1 主要由 4 号染色体 qA 上 D4Z4 重复序列阵列收缩至 1 - 10 个重复单位（RU）引起 ，正常情况下该重复序列阵列范围在 8 - 100 RU 。FSHD1 患者的症状表现存在显著的家族内和家族间差异，这种差异使得基因型与表型的关联变得错综复杂。比如，较短的 D4Z4 重复序列（1 - 3 RU）往往与早期发病和快速肌肉萎缩相关，而较大的等位基因（7 - 10 RU）则常常表现出高外显率。但即便有这些大致的规律，仍有许多患者出现不典型的症状，给诊断和治疗带来了极大的挑战。
在临床实践中，大部分 FSHD 患者有着较为典型的肌肉受累模式，但仍有一部分患者会出现不常见的临床或辅助检查特征。这些不常见特征有的可由常见的共病解释，而在另一些病例中，却导致了同时存在的神经肌肉遗传疾病的诊断，也就是所谓的 “双重麻烦” 病例。这些现象暗示着，FSHD1 的临床变异性或许与同时存在的不相关遗传状况有关，尤其是在出现不常见的临床特征时。然而，此前对于这种关联的研究尚不充分，FSHD1 临床变异性的潜在机制仍未完全明晰。
为了深入探究这一复杂的问题，来自法国尼斯大学医院（Nice University Hospital）神经肌肉疾病参考中心等多个机构的研究人员开展了一项回顾性研究。他们系统地运用 FSHD 综合临床评估表（CCEF）对 FSHD1 患者进行分类，重点研究了分类为 D 类（具有不常见特征）的患者及其家庭成员，旨在找出导致这些不常见临床和辅助检查特征的遗传原因。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对患者进行严格筛选，纳入了年龄在 18 岁及以上、确诊为 FSHD1 且临床和遗传数据完整的患者。在基因分析方面，运用 Southern blot 技术进行 D4Z4 重复序列大小和单倍型分析；通过全外显子测序检测基因变异；对线粒体基因组进行扩增和测序，以探究线粒体相关的遗传信息；还利用特定的试剂盒对亨廷顿舞蹈病（Huntington Disease）、脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellar ataxias）等多种疾病进行检测。
研究结果主要从以下几个方面呈现：
- 临床和人口统计学数据：研究共纳入 157 名 FSHD1 患者，平均年龄为 52.1 ± 13.5 岁，症状平均发病年龄为 33 ± 14.8 岁，D4Z4 重复序列范围在 2 - 10 RU 。
- CCEF 分类特征：大多数患者表现出经典的 FSHD 表型，被分类为 A 类（114 人），其次是具有不常见特征的 D 类（27 人），B 类和 C 类患者较少（各 8 人）。在 A 类患者中，A1 亚类患者面部受累严重，D4Z4 重复序列较短，FSHD 评分较高，疾病持续时间较长且发病年龄较早；A3 亚类患者面部受累较轻，D4Z4 重复序列较长，FSHD 评分较低。B 类患者肌肉无力局限于肩胛带或面部肌肉，D4Z4 重复序列多为 7 - 10 RU 。C 类患者多为无症状或症状轻微，女性占比高，D4Z4 重复序列也多在 7 - 10 RU 。D 类患者中，9 名患者的不常见特征与非遗传共病相关（D1wo），14 名患者存在相关的遗传疾病（D1w），还有 4 名患者未明确病因 。
- D 类患者的临床和遗传观察：D1w 患者中发现了多种罕见的遗传疾病，包括 6 例强直性肌营养不良 1 型（DM1）、2 例强直性肌营养不良 2 型（DM2）、2 例线粒体疾病、2 例亨廷顿舞蹈病、1 例面肩肱型肌营养不良合并肢带型肌营养不良 R1 型（LGMD R1/2 A）和 1 例脊髓小脑性共济失调 6 型（SCA6） 。这些患者中除 2 人外，D4Z4 重复序列大小多在 7 - 10 RU ，与 A 类患者相比，发病年龄更早，FSHD 评分更高。而 D1wo 患者与 A 类患者在发病年龄、疾病持续时间和 FSHD 评分上无显著差异。
研究结论表明，FSHD1 患者中存在与不相关遗传疾病共病的情况，尤其是那些 D4Z4 重复序列在 7 - 10 RU 的患者。这些额外的遗传疾病可能会加重疾病的严重程度，导致表型的多样性。在临床实践中，当 FSHD 患者出现不典型症状，如非典型区域的肌肉无力、非典型神经学体征、系统并发症或有神经或神经肌肉疾病家族史时，应考虑进行进一步的基因检测，以避免误诊，提高诊断的准确性。
该研究具有重要的意义。它揭示了 FSHD1 患者临床变异性的新机制，有助于临床医生更准确地区分 FSHD1 本身的临床变异和由不相关遗传因素导致的临床特征，避免临床误诊和误分类。这对于优化 FSHD1 患者的临床管理、提供更精准的遗传咨询具有重要价值，同时也为未来的治疗试验中患者分层提供了更科学的依据，推动了 FSHD 相关研究和临床治疗的发展。
