瑞典遗传性 TP53 相关癌症综合征的全面剖析：基因型 - 表型关联的全国性研究

为解决遗传性 TP53 相关癌症（hTP53rc）综合征在临床特征、基因型 - 表型关联等方面的问题，研究人员对瑞典 90 个携带 TP53 基因（gTP53）4、5 类胚系变异的家庭展开研究。结果发现 p.R181H 是常见变异且多与 HBC 表型相关，预测模型准确率 75% 。这为遗传咨询提供参考。

　　在生命的长河中，癌症一直是威胁人类健康的重大杀手。其中，遗传性癌症更是让许多家庭陷入痛苦的深渊。遗传性 TP53 相关癌症（hTP53rc）综合征，也被称为 Li - Fraumeni 综合征（LFS），就像一颗隐藏在家族基因中的 “定时炸弹”，给人们的健康带来极大隐患。

LFS 主要特征是患四种核心肿瘤的风险极高，包括早发性乳腺癌（31 岁之前发病）、肉瘤、恶性脑瘤和肾上腺皮质癌 。早期对 LFS 的认知，主要源于那些具有严重表型、肿瘤早发的家庭。但随着基因检测技术的发展，更广泛的检测揭示出一幅更为复杂的画面。目前，对于携带胚系 TP53（gTP53）变异的家庭，其表型谱存在诸多争议，在遗传咨询和临床处理方面也面临重重挑战 。不同家庭间差异巨大，有的家庭易患儿童期肿瘤，有的则在成年后更易患各类癌症，还有些家庭主要倾向于患乳腺癌 。而且，TP53 变异携带者患癌年龄比非携带者小很多，有研究表明，TP53 变异携带者患癌几率比普通人群高近 24 倍，尤其是在儿童期到 30 岁这个阶段 。女性 TP53 变异（4 类或 5 类，即可能致病性或致病性变异）携带者的癌症风险普遍高于男性，这不仅因为女性患乳腺癌风险增加，整体癌症发病率也更高 。

尽管已有关于基因型 - 表型相关性的报道，如巴西的 p.R337H 变异与肾上腺皮质癌的关联，但目前的监测建议仍未根据基因型进行个性化制定，所有携带者都接受相同的监测方案 。在此背景下，来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等多个研究机构的研究人员，开展了一项全国性研究，旨在描述瑞典携带 4 类和 5 类 gTP53 变异的 hTP53rc 综合征家庭的临床特征，并评估基因型 - 表型的相关性 。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为深入了解这一综合征提供了重要依据。

研究人员采用了多种关键技术方法。数据收集方面，通过瑞典六个遗传性癌症研究中心，回顾性收集了自 2000 年 1 月至 2022 年 3 月期间，所有携带致病性（5 类）或可能致病性（4 类）TP53 变异个体的数据，包括家族系谱、癌症诊断、基因检测报告等 。变异分类时，依据 2015 年美国医学遗传学与基因组学学会 / 分子病理学会（ACMG/AMP）标准和 2021 年 TP53 特异性分类标准进行 。对于错义变异，还使用了之前开发的基于 TP53 错义变异对蛋白质构象影响的表型预测模型评估 。统计分析则借助 R 软件和 RStudio 完成，运用了对数秩检验、t 检验、方差分析等多种统计方法 。

研究结果

1. 胚系 TP53 变异和基因型 - 表型相关性：最初确定了 90 个携带临床可操作 gTP53 变异的家庭，经过变异重新分类，排除部分病例后，83 个家庭共携带 42 种不同的致病性或可能致病性变异 。这些变异包括 22 种错义变异、8 种移码缺失 / 重复、2 种大片段缺失、5 种无义变异和 5 种剪接变异 ，多数变异位于 DNA 结合域 。最常见的变异是 p.R181H，在 18 个家庭中出现，其中 14 个为遗传性乳腺癌（HBC）家庭 。
2. hTP53rc 综合征家庭的临床类别和首次肿瘤发病年龄：83 个家系中，13 个（16%）符合更严格的经典 Li - Fraumeni 综合征（Classic LFS）遗传筛查标准，37 个（45%）符合更宽泛的 Chompret 标准，29 个（35%）符合 HBC 标准，4 个（5%）因 TP53 筛查超出上述标准被归为 “其他” 类别 。176 名 TP53 变异携带者中，112 人（64%）至少患过一种恶性肿瘤，不同家庭类别中患者的肿瘤类型和发病年龄存在差异 。
3. 未受影响的携带者：63 名携带者在接触癌症遗传单位和建立家族系谱时未受影响，他们来自不同家庭类别，平均年龄为 40 岁，年龄范围较广 。
4. 肿瘤类型和多原发性肿瘤的频率：乳腺癌是最常见的肿瘤类型 。HBC 家庭中乳腺癌发病平均年龄为 43 岁，显著高于 Chompret 家庭（35 岁）和 Classic LFS 家庭（34.6 岁） 。112 名患病 TP53 变异携带者中，35 人（31%）患多种原发性肿瘤，不同家庭类别中患者患多种肿瘤的中位时间不同 。
5. 基因型 - 表型相关性：与其他变异相比，既非显性负性也非功能缺失（notDNE_notLOF）的变异携带者总体累积终身癌症风险较低，但差异无统计学意义 。错义变异携带者与其他变异携带者的肿瘤发病年龄差异也无统计学意义 。研究还评估了预测模型，设定阈值为 0.65 时，该模型对 LFS 与 HBC 表型预测的准确率为 75% 。
6. 新发变异：确定了 5 名新发变异携带者，另有 5 名临床假定为新发变异的携带者 。

研究结论和讨论

这项研究全面描述了瑞典携带临床可操作 gTP53 变异家庭的表型特征，评估了基因型 - 表型相关性，并验证了预测模型 。研究发现，p.R181H 可能是瑞典的一个潜在创始人变异，主要与 HBC 表型相关 。预测模型在遗传咨询中具有一定作用，若能告知患者患 LFS 与 HBC 的风险差异，可减轻其心理负担 。

然而，该研究也存在一些局限性 。家系的临床类别可能随成员肿瘤发生而改变，随访时间和家庭规模对研究结果有影响，尤其是 HBC 组 。此外，意义未明变异的分类可能会因更多数据而改变，临床检测数据中可能存在 CHIP 变异的干扰 。

总体而言，该研究为深入了解 hTP53rc 综合征提供了重要信息，但由于基因型 - 表型重叠明显，目前还无法实现个性化分层监测，所有 TP53 变异携带者仍需接受相同的监测建议 。未来还需要更多研究，进一步明确基因型 - 表型关系，为临床实践提供更精准的指导 。