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为探究 Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD）相关的 PLP1 基因变异，研究人员对一名巴西男性患者展开研究。发现 PLP1 基因 NM_000533.5:c.62 C>T 变异致 p.(Ala21Val) 改变，明确其可能致病性，为相关疾病研究提供新依据。
在神秘的医学领域，神经系统疾病一直是科研人员重点攻克的难题，Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD）便是其中之一。PMD 是一种 X 连锁的脑白质营养不良疾病，由 PLP1 基因的变异引发，可导致患者出现发育迟缓、眼球震颤、肌张力异常、不同程度的智力障碍等症状 。尽管它是单基因遗传病，但临床症状却千差万别，患者被分为从 0 到 4 的 5 种表型等级，不同等级患者的症状严重程度和发展进程大不相同。目前，对于 PMD 的研究仍存在诸多未解之谜，比如特定基因变异与临床表型之间更精准的关联尚未完全明确，这给疾病的诊断、治疗和遗传咨询带来了挑战。为了深入了解这些问题，来自巴西和美国等多地研究机构的研究人员开展了相关研究，其研究成果发表在《Human Genome Variation》杂志上。
研究人员主要采用了基因测序和磁共振成像（MRI）等关键技术。他们从患者外周血中提取 DNA，针对约 4000 个与遗传疾病相关的基因编码外显子进行测序，利用多种试剂盒进行基因富集，在 Illumina NextSeq 500 平台上进行配对末端测序，并使用专业软件分析处理数据 。同时，对患者进行 1.5-Tesla 的 MRI 扫描，结合多种序列和质子 MR 光谱技术，观察脑部结构和代谢变化。
患者临床症状
研究人员对一名 29 岁的巴西男性患者进行评估。患者在幼儿时期就出现颈部肌张力低下，随后出现水平眼球震颤和共同性斜视 。9 个月时能抬头，1 岁时可独坐，但始终无法独立行走。此外，患者语言发育不完全，5 岁出现吞咽困难，还存在智力障碍，在特殊学校就读，伴有易怒、攻击性和情绪波动等行为变化。3 年前，患者水平头部震颤加剧。经体格检查，发现其左大腿有小的咖啡斑，存在眼部异常、肢体共济失调、痉挛性截瘫等症状，视觉因视神经萎缩而低于正常水平，听觉正常。吞咽视频内镜检查显示声带不自主运动，腹部超声检查未发现肝脏和脾脏异常。
脑部 MRI 检查结果
MRI 检查显示患者脑容量减少，胼胝体和小脑萎缩。T2 和 FLAIR 图像显示脑室周围、深部和皮质下白质、内囊和胼胝体弥漫性高信号，脑干大部分信号保留。右侧顶叶白质的质子 MR 光谱显示 NAA/Cr 比值降低，mI/Cr 比值升高，表明存在髓鞘发育不良。
PLP1 基因变异分析
研究人员在患者的 PLP1 基因中发现了一个错义变异 NM_000533.5:c.62 C>T，导致 NP_000524.3:p.(Ala21Val) 改变，该变异位于 X 染色体上，呈半合子状态。通过 Sanger 测序确认变异并进行家系共分离分析，发现患者从母亲那里遗传了该变异，母亲为杂合子，而其他母系亲属未检测到该变异，母亲表现出类似特发性震颤的症状。通过多种方法对该变异的致病性进行评估，发现该变异未在主要人群数据库中报道，多个计算工具预测其具有有害作用，ClinVar 数据库中 PLP1 致病性错义变异显著多于良性变异，该变异位于第一个跨膜结构域，且该结构域多数变异为致病性或可能致病性，变异位点高度保守，综合这些因素，该变异被判定为可能致病性变异。
研究人员通过对这例巴西男性 PMD 患者的研究，明确了 PLP1 基因 NM_000533.5:c.62 C>T/NP_000524.3:p.(Ala21Val) 变异与经典 PMD 的关联，进一步丰富了 PMD 的临床表型谱，为 PMD 的诊断、遗传咨询和疾病机制研究提供了重要依据。这一研究成果有助于科研人员更深入地理解 PMD 的发病机制，推动针对 PMD 的精准医疗发展，为未来开发更有效的治疗方法奠定了基础。同时，该研究也为其他类似神经遗传疾病的研究提供了参考范例，促进了整个神经遗传学领域的发展。
