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为探究 UBA1 基因突变与相关疾病的关系，研究人员对一名患婴儿呼吸窘迫综合征且伴有持续神经肌肉症状的患儿展开研究。结果发现患儿 UBA1 基因外显子 15 存在新的杂合突变，支持了 UBA1 突变与相关疾病的基因型 - 表型相关性，为疾病研究提供了新依据。
在生命科学和健康医学领域，基因与疾病的关联一直是研究的热点。UBA1 基因作为 E1 泛素激活酶的编码基因，在泛素信号通路中起着关键作用。此前研究发现，UBA1 基因的致病性变异与多种疾病相关，如空泡、E1 酶、X 连锁、自身炎症、体细胞（VEXAS）综合征，从不吸烟的肺癌（LCINS）以及 X 连锁脊髓性肌萎缩（XL - SMA，SMAX2） 。然而，对于 UBA1 基因突变与相关疾病之间的基因型 - 表型相关性，仍存在许多未解之谜。例如，虽然已知 SMAX2 患者的突变仅位于外显子 15，而 VEXAS 或 LCINS 患者的突变却在 SMAX2 突变热点之外，这种差异背后的原理是什么，一直困扰着科研人员。为了深入了解这些问题，来自日本藤田保健卫生大学医学院（Fujita Health University School of Medicine）等机构的研究人员开展了一项针对 UBA1 基因突变的研究。
研究人员通过对一名患婴儿呼吸窘迫综合征且后续出现持续神经肌肉症状的男性患儿进行研究，最终得出了重要结论：在该患儿的 UBA1 基因外显子 15 中发现了一种新的杂合突变 c.1660 C > T（p.Pro554Ser），这一发现为 UBA1 突变与相关疾病的基因型 - 表型相关性提供了有力支持 。该研究成果发表在《Human Genome Variation》上，为相关疾病的研究开辟了新的方向。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 靶向外显子测序：对 4813 个与疾病相关的基因进行捕获测序，以此筛选与疾病相关的基因突变。
- Sanger 测序：对靶向外显子测序发现的变异进行验证，确保结果的准确性。
下面来详细看看研究结果：
- 患者临床症状：该男性患儿因臀位剖腹产出生，出生时 Apgar 评分低，随后被诊断为呼吸窘迫综合征（RDS），经过一系列治疗后呼吸逐渐稳定并出院。但在后续的生长发育过程中，出现了运动发育迟缓等神经肌肉症状123。
- 基因突变检测：研究人员首先对可能导致先天性肺泡蛋白沉积症的相关基因进行靶向捕获测序，未发现显著突变。之后重新分析外显子数据，发现 UBA1 基因外显子 15 存在错义变异 NM_003334:c.1660 C > T（p.Pro554Ser） ，经 Sanger 测序验证，且该变异为新生变异，未在正常健康人群数据库中出现45。
- 突变位点分析：该突变位于 UBA1 蛋白的活性腺苷化结构域（AAD），是 SMAX2 突变的热点区域。Pro554 残基在多种物种中高度保守，虽计算机预测该变异为良性，但综合分析认为其符合 ACMG - AMP 标准， likely pathogenic56。
- 功能机制探讨：AAD 结构域与 gigaxonin 相互作用，UBA1 突变蛋白可能导致泛素 - 腺苷酸化活性降低以及泛素向 E2 酶转移缺陷，进而影响神经发育。此外，外显子 15 存在 CpG 岛，虽 c.1660 C > T 突变不影响这些 CpG，但该位点在核苷酸水平高度保守，可能在核苷酸层面影响 UBA1 蛋白功能78。
- 疾病诊断确认：患儿 6 岁时进行肌电图检查，结果显示复合肌肉动作电位振幅降低，符合 SMAX2 的诊断标准9。
研究结论表明，SMAX2 突变位于 UBA1 基因外显子 15 的小区域内，本研究中发现的 c.1660 C > T（p.Pro554Ser）生殖系突变很可能是导致该患者表型的原因 。这一研究不仅为 UBA1 基因突变与相关疾病的关系提供了新的证据，也为深入理解这些疾病的发病机制奠定了基础。同时，该研究还提示了不同疾病中 UBA1 基因突变模式的差异，为后续研究不同疾病的靶向治疗提供了方向。然而，研究也存在一定的局限性，例如对于 UBA1 突变影响蛋白功能的具体分子机制仍有待进一步深入研究。但总体而言，这项研究在生命科学和健康医学领域具有重要的意义，为相关疾病的诊断、治疗和预防开辟了新的思路和方向。
