新 ERLIN2基因变异与遗传性痉挛性截瘫的关联研究：拓宽疾病遗传诊断新视野

遗传性痉挛性截瘫（HSP）遗传背景复杂，研究人员对西班牙一患病家庭开展 ERLIN2基因变异研究。发现两个新变异，确定其致病意义及常染色体隐性遗传模式，拓宽了 HSP 遗传谱，有助于相关疾病诊断。

　　在神秘的人体基因世界里，遗传性痉挛性截瘫（Hereditary spastic paraplegia，HSP）就像一个难以解开的谜团。HSP 是一种极为复杂的神经系统疾病，主要表现为下肢无力和痉挛。而且，患者之间症状严重程度、发病年龄和病情进展差异巨大。更为棘手的是，其遗传背景十分复杂，目前已确定 84 个位点和 67 个致病基因。其中，内质网脂筏相关蛋白 2（ERLIN₂）基因变异与痉挛性截瘫 18 型（SPG18）有关，该疾病存在常染色体显性和隐性两种遗传方式。然而，还有许多未知等待探索，比如新的基因变异是否与 HSP 相关，具体的遗传机制如何，这都促使研究人员开展进一步研究。

来自西班牙 Progenie Molecular S.L.U 等机构的研究人员针对这一问题展开了研究。他们通过对一个西班牙 HSP 家族的研究，发现了两个新的 ERLIN₂基因变异（NM_007175.8:c.660delA 和 NM_007175.8:c.869C>T），并证实这两个变异在复合杂合状态下具有致病性，确定了该家族 HSP 的常染色体隐性遗传模式。这一研究成果发表在《Human Genome Variation》上，对于拓宽 SPG18 的遗传谱，助力未来类似病例的诊断具有重要意义。

研究人员主要运用了全外显子测序和桑格测序技术。全外显子测序用于检测候选致病变异，桑格测序则对突变进行确认并检测家族成员中的变异情况。研究样本来自该家族的 8 名成员，包括 3 名患病兄弟姐妹及其未患病后代。

研究结果如下：

1. 基因变异鉴定：通过全外显子测序及后续变异筛选，在 ERLIN₂基因中鉴定出两个复合杂合变异。c.660delA 是一个未报道过的缺失变异，导致移码和提前终止密码子，在人群中频率极低；c.869C>T 是错义变异，预测会导致丙氨酸变为缬氨酸，同样在人群中频率较低。这两个变异此前均未与 HSP 关联。
2. 临床症状分析：该家族中 3 名患病兄弟姐妹主要表现为 HSP 症状，还伴有括约肌控制障碍、椎间盘病变、腕管综合征和慢性紧张型头痛等，属于复杂型 HSP。但与其他常染色体隐性 HSP 相比，症状发作较晚，且未观察到认知障碍。此外，两名患者还出现心脏疾病，但尚不清楚与 HSP 的关系。
3. 遗传模式确定：桑格测序显示，3 名患病兄弟姐妹均携带两个 ERLIN₂变异，而他们未患病的子女仅携带一个变异且未表现出 HSP 相关症状。由此推断，该家族的 SPG18 为常染色体隐性遗传，单等位基因携带者可能不会出现 HSP 症状。

研究结论表明，计算机模拟和家系分析证实了这两个 ERLIN₂变异在复合杂合状态下的致病意义，确定了该家族 HSP 的常染色体隐性遗传模式。这一研究成果拓宽了 SPG18 的遗传谱，为 HSP 及其他相关神经肌肉疾病的诊断提供了新的依据，有助于临床医生更准确地诊断和治疗这类疾病，推动了相关领域的研究进展。