新型抗真菌衍生物DMR040的优化设计与体内外活性评价：高效低毒两性霉素B甲基酯的突破

来自中国的研究人员针对传统两性霉素B（AmB）毒性高的问题，通过结构优化设计出新型衍生物DMR040（(AEEA)2-AmB甲基酯）。研究显示，该化合物对白色念珠菌的MIC值（2 μg/mL）较AmB降低2倍，且无溶血毒性（>128 μg/mL），小鼠体内疗效提升7-14倍。其低浓度自聚集特性可能是增效关键，为抗真菌药物开发提供新思路。

　　

基于先导化合物DMR022（(AEEA-Gly)₂-AEEA-两性霉素B甲基酯）和DMR031（(AEEA)₅-AmB甲基酯），研究者进一步开发出结构更精简的DMR040（(AEEA)₂-AmB甲基酯）。采用肉汤稀释法检测发现，该衍生物对白色念珠菌标准菌株ATCC 10231和ATCC 90028的最小抑菌浓度（MIC）为2 μg/mL，较母药AmB（1 μg/mL）活性提升2倍。更令人振奋的是，即便浓度高达128 μg/mL（相当于8 μg/mL AmB当量），DMR040在绵羊脱纤维血中仍未见溶血现象。

动物实验揭示DMR040的疗效较AmB提升7-14倍，研究者推测这可能与其在PBS中独特的低浓度自聚集行为相关。不过药代动力学分析显示，该化合物在小鼠体内的表观分布容积（Vd）和血清半衰期均短于DMR022和两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）。这些发现为设计高效低毒的抗真菌药物提供了重要分子模板，其中AEEA（8-氨基-3,6-二氧杂辛酸）链的长度调控展现出对生物活性的显著影响。