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为探究 FLT3-JMD 突变在急性髓系白血病（AML）中的意义，研究人员分析 1660 例患者样本。结果发现其突变率为 2%，突变患者预后较差，但对 FLT3 抑制剂敏感。该研究为 AML 治疗提供新方向。
急性髓系白血病（AML）是一种极具侵袭性的血液和骨髓癌症，治疗难度极大。其复杂的遗传突变犹如层层迷雾，给科研人员和临床医生带来了巨大挑战。在众多突变基因中，FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）基因备受关注。FLT3 基因编码的跨膜受体正常情况下由造血干细胞或祖细胞表达，一旦发生突变，便与 AML 的发病紧密相关。目前，已知 FLT3 基因的内部串联重复（ITD）和酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变较为常见，然而，FLT3 近膜结构域（JMD）的点突变和缺失虽有报道，但人们对其生物学和临床意义却知之甚少。此前的研究多基于病例报告，犹如管中窥豹，难以全面了解这些突变的奥秘。为了揭开这层神秘面纱，美国俄亥俄州立大学等机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员主要运用了下一代测序（NGS）、细胞实验、分子动力学模拟等技术方法。他们对 1660 例初诊的 AML 患者进行研究，这些患者均接受相似的一线治疗方案。通过 NGS 技术对 80 个 AML 相关基因进行高通量测序分析，筛选出 FLT3-JMD 突变。同时，利用细胞实验探究突变的生物学特性和对 FLT3 抑制剂的敏感性，借助分子动力学模拟研究突变对蛋白结构的影响。
研究结果
- FLT3-JMD 突变的发生率和预后相关性：研究发现，在 1660 例患者中，FLT3-JMD 突变的发生率为 2%，主要为点突变。其中，V592 位点的氨基酸交换最为常见。FLT3-JMD 突变常与 FLT3-ITD 和 TKD 突变同时出现，且多存在于不同的克隆群体中。在小于 60 岁的患者中，FLT3-JMD 突变患者的复发率高于 FLT3-TKD 突变患者，无病生存期（DFS）和总生存期（OS）更短；不过，FLT3-JMD 突变患者与 FLT3-ITD 突变患者的治疗结果相似。
- FLT3-JMD 突变的转化潜能：通过对 Ba/F3 细胞的实验表明，FLT3-JMD 中的常见点突变（Y572C、V579A 和 V592A）具有转化潜能，能使细胞在无 IL-3 的情况下生长，尽管生长速度比 FLT3-ITD 突变细胞稍慢。
- FLT3-JMD 突变对 FLT3 抑制剂的敏感性：细胞系和原代样本的细胞存活实验显示，FLT3-JMD 点突变对现有 FLT3 抑制剂敏感。与 FLT3-ITD 突变相比，Y572C、V579A 和 V592A 突变对吉列替尼（gilteritinib）更为敏感，且对其他 FLT3 抑制剂如奎扎替尼（quizartinib）和索拉非尼（sorafenib）也有较好的响应，而 FLT3-TKD 突变对这些化合物的响应较差。
- FLT3-JMD 突变的细胞信号动力学：对 Ba/F3 细胞的 Western blot 分析表明，FLT3-JMD 点突变（Y572C、V579A 和 V592A）可导致 FLT3 磷酸化增强，激活 STAT5 信号通路。吉列替尼能有效抑制这些细胞中磷酸化 STAT5（p-STAT5）的信号，且相较于 FLT3-ITD 突变细胞，FLT3-JMD 突变细胞对低剂量的吉列替尼更为敏感。
- 突变 FLT3 激酶的结构机制：分子动力学模拟显示，与野生型相比，FLT3-JMD 突变体的结构域运动受限，处于更开放的状态，其 “门” 开口更宽，有利于药物结合。突变体中残基相互作用更局限于相邻残基，改变了结构域运动，且突变附近的二级结构变化也影响了结构域运动。此外，突变体与野生型吉列替尼的结合姿势和最低对接分数相似，突变未影响药物解离速率，但突变体的变构途径更多，涉及更多残基。
研究结论与讨论
该研究全面分析了 FLT3-JMD 突变在 AML 中的发生率、临床意义、生物学特性和结构影响。研究表明，FLT3-JMD 突变虽不常见，但却是 AML 中具有独特分子和生物学特征的重要亚群。突变患者预后较差，但对 FLT3 抑制剂敏感，这为 AML 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。然而，研究也存在一定局限性，如样本量较小，缺乏长期随访数据，治疗反应主要基于体外实验等。未来需要更大规模的队列研究和临床试验来进一步验证这些发现，为 AML 患者带来更多希望。
