探秘慢性髓系白血病：EZH2调控 mRNA 剪接的关键作用

在慢性髓系白血病（CML）治疗面临挑战的背景下，研究人员探究 EZH2与 mRNA 剪接的关系。他们发现 EZH2可调控剪接因子，CELF2作为肿瘤抑制因子参与其中。该研究为 CML 治疗提供新思路。

　　在癌症的世界里，慢性髓系白血病（CML）是一种特殊的存在。它主要由单一的致癌基因 BCR::ABL₁驱动，这一基因源于染色体易位事件（费城染色体）。自特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世以来，CML 患者的治疗前景得到了极大改善，但问题也接踵而至。一方面，患者会产生获得性耐药；另一方面，存在对 TKI 不敏感的白血病干细胞（LSCs），这使得彻底根除疾病和长期管理困难重重。因此，寻找不依赖于 BCR::ABL₁的额外治疗靶点迫在眉睫。

与此同时，科学界发现 EZH₂在 CML 中表达上调，并且它在白血病干细胞中对调节凋亡和细胞周期相关基因起着重要作用，这让它成为一个极具潜力的治疗靶点。另外，越来越多的证据表明，剪接因子在 CML 中失调，可能是新的治疗靶点。基于这些背景，新加坡国立大学癌症科学研究所等机构的研究人员开展了一项研究，旨在探索 EZH₂与 mRNA 剪接在 CML 中的潜在关联。该研究成果发表在《Leukemia》上，为 CML 的治疗和研究开辟了新的方向。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先是样本获取技术，从 CML 患者的骨髓或外周血获取样本，并获取健康供体的骨髓样本作为对照。其次是 RNA 测序（RNA-seq）技术，用于分析基因表达和剪接水平。还有染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）技术，探究相关蛋白与基因的结合情况。另外，通过细胞系实验，如进行集落形成实验、细胞活力检测等，深入研究相关分子的功能。

下面来看具体的研究结果：

• EZH₂抑制诱导剪接变化：研究人员用 EZH₂抑制剂处理 CML 细胞系 K562，利用 RNA-seq 和两种生物信息学工具分析发现，数百个基因发生可变剪接事件。并且用 qRT-PCR 实验验证了部分基因的可变剪接，在其他 CML 细胞系中也得到类似结果，表明 EZH₂抑制会显著改变 CML 细胞系的剪接景观。
• 差异剪接与 H3K27me₃和 EZH₂结合无关：分析发现 EZH₂的转录靶点和剪接靶点不同，差异剪接并非主要由 H3K27me₃和 EZH₂的存在与否介导。
• EZH₂对剪接因子的转录调控：研究人员推测 EZH₂可能转录调控剪接基因，实验发现 11 个剪接基因在 EZH₂抑制后显著上调，且多数基因基础表达水平低。进一步研究发现，CELF₂等剪接因子可能介导 EZH₂抑制诱导的剪接变化。
• 剪接因子 CELF₂在白血病细胞系中起肿瘤抑制作用：通过细胞活力、生长曲线和集落形成实验表明，CELF₂在 CML 中起肿瘤抑制作用，且其作用独立于 BCR::ABL₁。
• CELF₂是剪接调节因子，调节 CML 相关基因表达模式：CELF₂过表达会影响全局剪接模式，调节与 CML 相关的基因表达，如影响 CDC14B 的剪接，进而影响细胞生长。同时，CELF₂过表达还会下调 MYC 信号通路。
• CML 患者样本中的剪接景观：对 CML 患者样本分析发现，与健康供体相比，CML 患者存在广泛的剪接变化，且整体剪接效率增加。同时，发现与 CELF₂相关的 GU-rich 基序在 CML 患者样本中存在关联。
• CML 患者样本中的 CELF₂：在 CML 患者样本中，CELF₂表达下调，且其启动子区域 H3K27me₃水平升高。过表达 CELF₂可部分逆转疾病相关的剪接变化，下调 MYC 靶基因签名，降低集落形成能力。
• EZH₂介导的剪接因子调控在其他癌症中的作用：分析多种癌细胞系和癌症患者样本数据集发现，EZH₂对剪接因子的调控在不同癌症类型中可能是一种常见机制，CELF 家族基因可能是潜在的相关下游靶点。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 EZH₂在 CML 中通过调控剪接因子发挥致癌作用的新机制，CELF₂作为肿瘤抑制因子参与其中。这为 CML 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗思路，如通过调节 EZH₂来调控 CELF₂水平，进而影响肿瘤细胞的生长。同时，研究还发现 EZH₂对剪接因子的调控在其他癌症中也可能存在，为癌症的整体研究和治疗提供了更广阔的视角，具有重要的科学意义和临床应用价值。