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自杀行为的病因尚不明确，为探究其分子机制，研究人员对 98 例自杀（伴有重度抑郁症，MDD）及对照者的前额叶皮质进行研究。发现自杀大脑中 tRNAGlyGCC表达增加，且与高甘氨酸密码子 GGC 含量的蛋白质表达相关，为相关研究开辟新方向。
在当今社会，自杀已成为一个不容忽视的重大公共卫生问题。近年来，美国自杀死亡人数持续攀升，给无数家庭带来了沉重的打击。自杀行为大多与重度抑郁症（MDD）相关，但多年来，尽管科研人员从遗传、神经递质、神经回路等多个分子机制角度，对自杀者的大脑进行研究，却始终未能找到一个单一的机制来解释自杀行为如此复杂的病因。这就好比在黑暗中摸索，虽然有一些光亮，但始终无法找到走出困境的路。
转运 RNA（tRNA）作为蛋白质翻译的关键 “使者”，不仅承担着将 mRNA 信息转化为蛋白质的重要任务，还在细胞内有着多种非经典功能。而且，tRNA 上丰富的修饰，如胞嘧啶甲基化（m5C），对其稳定性和功能有着重要影响。令人惊讶的是，临床基因组测序发现，许多影响 tRNA 及其调节因子的有害突变，竟然与神经和精神疾病表型密切相关。然而，tRNA 修饰在人类大脑中的研究几乎是一片空白，全长 tRNA 表达的研究也少之又少，且结果不一致。这就像一座神秘的宝藏，等待着人们去挖掘。
为了揭开自杀行为背后的分子奥秘，来自美国西奈山伊坎医学院、加州大学旧金山分校、洛克菲勒大学、荷兰拉德堡德大学、麦吉尔大学等多个研究机构的研究人员携手合作。他们运用整合 “组学” 的研究方法，对 98 例 MDD 自杀者和健康对照者的死后背外侧前额叶皮质（PFC）进行研究，试图从 tRNA 调控组、蛋白质组和代谢组的变化中，找到与自杀相关的分子特征。最终，研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本方面，他们从 Douglas - Bell Canada Brain Bank 获取了 98 例死后大脑样本。实验技术上，运用 tRNA 亚硫酸氢盐测序和 Y - 形接头成熟 tRNA（YAMAT）测序来研究 tRNA 表达和甲基化；通过氨基酸代谢组学和液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）分别分析氨基酸水平和蛋白质组变化；还构建了 tRNAGly - high小鼠模型，进行相关验证实验。
研究结果如下：
- tRNA 表达变化：通过 YAMATseq 技术，研究人员在 MDD 自杀者的 DLPFC 中发现了 138 种独特的同功解码 tRNA，其中 Gly - GCC - 3 在经过错误发现率（FDR）校正后显著上调。进一步降低分析阈值后，还发现 Gly - GCC - 5 表达增加，Lys - TTT - 3 表达降低。而对 tRNAGlyGCC位点进行亚硫酸氢盐测序后发现，MDD 自杀者和对照者大脑中 m5C 水平并无显著差异，这表明 tRNAGlyGCC表达增加可能是由其他机制引起的。
- 氨基酸水平变化：利用代谢组学方法检测 20 种常见氨基酸，结果显示 MDD 自杀者大脑中甘氨酸水平并无显著变化。不过，在降低检验阈值后，发现苯丙氨酸、酪氨酸和丙氨酸水平显著降低，天冬氨酸水平显著升高。
- 蛋白质组变化与关联：LC - MS/MS 检测到 2188 种蛋白质，其中 36 种在 MDD 自杀组和对照组间存在显著差异。进一步分析发现，MDD 自杀者大脑中 tRNAGlyGCC水平增加，与甘氨酸密码子 GGC 和 GGG 的使用频率增加相关。特别是富含 GGC 密码子的蛋白质，如 REEP1 蛋白表达显著增加。
- 动物模型验证：在 tRNAGlyGCC过表达的小鼠模型中，研究人员发现其大脑中 REEP1 蛋白水平显著升高。这表明，在人类自杀大脑中，tRNAGlyGCC表达增加可能与 REEP1 蛋白表达增加存在因果关系。
在研究结论与讨论部分，该研究首次揭示了人类大脑中 tRNA 库的改变可导致密码子偏向性翻译，这一发现为理解神经精神疾病的发病机制提供了新的视角。虽然 tRNA 被视为细胞翻译机制中的 “基本元件”，但此次研究表明它在神经精神疾病的研究中具有巨大潜力，有望成为新的治疗靶点。不过，研究也存在一些局限性，比如无法区分 MDD 与自杀行为各自的分子变化，以及所用脑组织细胞类型的异质性问题。尽管如此，该研究仍然为抑郁症和自杀的病理生理学研究开辟了新的道路，让我们在探索神经精神疾病的征程中迈出了重要的一步，为未来开发更有效的治疗方法提供了宝贵的线索。
