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肿瘤细胞常通过多种机制逃避免疫系统攻击，免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效有限。研究人员开展肿瘤微环境中线粒体转移机制的研究，发现癌细胞可将含 mtDNA 突变的线粒体转移至肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），导致其功能障碍，影响 ICIs 疗效。该发现为癌症免疫治疗提供新思路。
在肿瘤的世界里，癌细胞如同狡猾的 “敌人”，总是想尽办法逃避人体免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，曾给癌症治疗带来新的希望，然而许多患者对其反应不佳或无法获得持久缓解。肿瘤微环境中的代谢重编程以及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的线粒体功能障碍，会损害抗肿瘤免疫反应，但其中详细机制却一直模糊不清。在此背景下，来自日本多家研究机构（千叶癌症中心研究所、千叶大学、冈山大学等）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature》上，为癌症免疫治疗领域带来了新的曙光。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：对多种癌症患者的临床样本（如来自不同癌症患者的肿瘤组织、外周血等样本队列）进行线粒体 DNA（mtDNA）测序；通过细胞共培养实验观察线粒体的转移情况；运用基因编辑技术创建特定细胞模型，如线粒体功能缺陷的小鼠模型；借助流式细胞术、Western blotting 等技术分析细胞的各种指标变化。
研究结果：
- mtDNA 突变在 TILs 和癌细胞中的存在：对 12 名癌症患者的 TILs 进行 mtDNA 测序，发现 5 名患者的 TILs 存在 mtDNA 突变，且部分突变与癌细胞共享。通过建立匹配的癌细胞系进一步证实，部分 TILs 与癌细胞具有相同的 mtDNA 突变，电镜观察显示突变细胞线粒体形态异常。
- 线粒体从癌细胞转移：将表达线粒体特异性荧光蛋白的癌细胞与 TILs 共培养，发现 24 小时后线粒体可从癌细胞转移至 TILs。TNTs 的形成和小细胞外囊泡（EVs）在该转移过程中起重要作用，且抑制相关过程可减少线粒体转移。
- 线粒体替换至同质体：共培养实验中，部分 T 细胞在 15 天后发生线粒体替换至同质体的现象。体内实验也证实了线粒体转移的发生，且发现癌细胞来源的线粒体对自噬具有抗性，与自噬抑制分子（如 USP30）有关，抑制 USP30 可部分阻止线粒体转移和同质体替换。
- 突变 T 细胞的线粒体功能障碍：mtDNA 突变的癌细胞存在线粒体相关分子表达降低、代谢异常等问题。与黑色素瘤或乳腺癌细胞共培养的 TILs，获得突变线粒体后，出现膜电位降低、活性氧（ROS）生成增加、细胞衰老、效应功能和记忆形成缺陷等情况，且对 T 细胞的激活产生抑制。
- 体内转移和抗肿瘤免疫：在小鼠体内实验中，接受 mtDNA 突变线粒体转移的 CD8+ T 细胞，β - 半乳糖苷酶活性升高、更易凋亡，且抗肿瘤免疫功能受损，对 PD - 1 阻断治疗无反应。抑制 EV 释放可改善 T 细胞功能，克服肿瘤对 PD - 1 阻断的抗性。
- 线粒体功能和 ICIs 疗效：在 T 细胞线粒体功能缺陷的小鼠模型中，PD - 1 阻断治疗的疗效受损。对黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床数据分析表明，肿瘤组织中 mtDNA 突变与患者接受 PD - 1 阻断治疗后的无进展生存期和总生存期缩短相关。
研究结论和讨论部分指出，mtDNA 突变的线粒体从癌细胞转移至 TILs，会导致 T 细胞功能障碍，进而影响抗肿瘤免疫和 ICIs 疗效。这一发现揭示了一种此前未知的癌症免疫逃逸机制，为未来癌症免疫治疗的发展提供了重要依据。虽然目前的研究仍存在一些局限性，如体内线粒体转移的特异性抑制较困难，但该研究成果为后续研究指明了方向，有望推动癌症免疫治疗取得新的突破，为癌症患者带来更多希望。
