人类完整重组图谱揭示性别差异与母系年龄对减数分裂重组的影响

研究人员通过分析5,420个冰岛家庭的全基因组测序数据，首次构建了包含非交叉重组(NCOs)和交叉重组(COs)的完整人类性别特异性重组图谱。研究发现母系NCOs长度更长但数量较少，且随母体年龄积累；证实重组（尤其是NCOs）分别贡献了1.8%父源和11.3%母源新生突变(DNMs)，揭示了其在端粒和着丝粒区域的特殊分布模式。该研究为理解减数分裂机制、生殖细胞突变起源及染色体不分离导致的非整倍体疾病提供了新视角。

　　

生命的延续依赖于精卵结合时遗传物质的重组与混合，这一过程被称为减数分裂。长期以来，科学家们仅通过交叉重组(COs)来绘制人类重组图谱，而忽略了更常见的非交叉重组(NCOs)——这种因检测困难而被遗漏的重组形式，可能隐藏着理解遗传多样性和疾病风险的关键线索。更棘手的是，母系生殖细胞从出生到排卵可能经历数十年休眠，其DNA损伤修复机制如何影响重组事件仍属未知。

deCODE genetics/Amgen的研究团队在《Nature》发表突破性研究，通过对2,132个冰岛家庭（含10,840次减数分裂）的全基因组测序数据分析，首次构建了包含NCOs和COs的完整性别特异性重组图谱。研究采用NCOurd算法解析NCOs长度分布，结合DMC1热点区域注释和新生突变定位技术，揭示了减数分裂中性别差异与母系年龄效应的分子机制。

基因转换与观测到的NCOs

通过分析4,288万次母系和4,229万次父系减数分裂事件，研究人员发现母系NCOs平均长度（9.1 kb）显著长于父系（7.2 kb），但数量更少（81.6 vs 105.0次/减数分裂）。基因转换显示明显的GC偏向性（母系65.5%），而插入缺失突变在母系中呈现62.5%的插入偏好。

母系传递更少但更长的NCOs

双链断裂(DSBs)总数在性别间无显著差异（母系410 vs 父系474次），但母系更多通过NCOs修复（NCO/CO比率3.91 vs 父系7.84）。值得注意的是，母系NCOs在DMC1热点区域的比例随年龄从29%降至15.9%，表明年龄相关NCOs多发生在非程序化区域。

基因组DSBs倾向NCOs修复

重组图谱显示端粒附近父系DSBs显著富集（10Mb内），而母系仅在5Mb内呈现NCOs优势。着丝粒区域则呈现强烈反差：父系DSBs几乎全部通过NCOs修复（Δ_DSB=0.85），这种模式可能避免大规模基因组重排导致的非整倍体。

NCOs附近DNMs富集

在NCOs中心1kb范围内，父系和母系DNMs分别增加142倍和125倍。母系C>G突变在NCOs附近占比高达37.2%（基因组背景7.55%），且呈现链特异性不对称，这种特征在衰老母系中尤为显著。

年龄相关NCOs缺乏调控

母系NCOs数量每年增加2.03次，导致40岁母系生殖细胞DSBs总数（514次）比20岁时（349次）增加47%。这些年龄相关NCOs主要富集在C>G突变富集区域(CGERs)，使该区域NCO/CO比率从3.0升至8.4。

DSBs对DNMs的性别特异性贡献

研究量化了重组对突变的直接贡献：NCOs分别导致1.8%父源和11.3%母源DNMs，其中母系贡献随年龄显著增加。在CGERs区域，高达38.8%的DNMs可归因于DSBs修复。

这项研究彻底改变了人类重组图谱的构建范式，揭示NCOs在减数分裂调控、突变产生和染色体稳定性维持中的核心作用。母系年龄相关的NCOs积累机制为解释高龄产妇的生殖风险提供了分子基础，而着丝粒区域NCOs优势的发现则为非整倍体疾病的预防开辟了新思路。研究同时证实，减数分裂过程中性别差异远比通过COs观察到的更为深刻——父系通过更多NCOs增加遗传多样性，而母系则通过更长的NCOs传递更多变异，这种"两性博弈"持续塑造着人类的进化轨迹。