调控 mTOR 依赖的星形胶质细胞亚状态转变以缓解神经退行性变：潜在的神经疾病治疗新策略

传统研究星形胶质细胞异质性多聚焦静态特性，无法确定亚型状态。研究人员开展星形胶质细胞状态转变及 mTOR 通路作用研究，发现神经保护性和神经毒性星形胶质细胞是过渡态，调控 mTOR 可缓解神经毒性，为神经退行性疾病治疗提供新策略。

　　摘要：传统研究星形胶质细胞（astrocyte）异质性的方法大多聚焦于分析静态特性，无法确定亚型代表的是反应性星形胶质细胞的中间状态还是最终状态。通过时间序列多组学测序（multiomic sequencing）发现，先前提出的具有神经保护作用和神经毒性的星形胶质细胞是过渡状态，而非截然不同的亚型。在神经炎症的刺激下，神经保护性星形胶质细胞是从非反应状态转变为神经毒性状态过程中的中间状态，这一过程受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路调控。在阿尔茨海默病（AD）和衰老过程中，研究人员在动物模型和人类患者中均观察到神经毒性和神经保护性星形胶质细胞的失衡。此外，在星形胶质细胞中使用雷帕霉素（rapamycin）或短发夹 RNA（shRNA）靶向 mTOR，能够减轻神经退行性小鼠模型中星形胶质细胞的神经毒性作用。总体而言，该研究揭示了在神经炎症条件下，星形胶质细胞在转变为具有神经毒性之前发挥神经保护功能的机制，并强调了特异性调控星形胶质细胞中的 mTOR，有望成为治疗神经退行性疾病的潜在策略。