EBP1 调控 γ- 分泌酶，为阿尔茨海默病治疗带来新曙光

为探究淀粉样 β（Aβ）异常沉积在阿尔茨海默病（AD）中的作用机制，研究人员开展了关于 ErbB3 结合蛋白 1（EBP1）与 γ- 分泌酶关系的研究。结果发现 EBP1 可抑制 Aβ 产生，其功能受损会加重 AD 症状，这为 AD 治疗提供了新策略。

　　淀粉样前体蛋白经蛋白酶 γ- 分泌酶的蛋白水解切割，随后聚合成淀粉样斑块，生成的淀粉样 β（Aβ）异常沉积在阿尔茨海默病（AD）的神经病理学中发挥关键作用。研究表明，ErbB3 结合蛋白 1（EBP1）/ 增殖相关 2G4（PA2G4）与 γ- 分泌酶的催化亚基早老素相互作用，抑制 Aβ 产生。缺失前脑 Ebp1/Pa2g4 的小鼠再现了晚发性散发性 AD 的典型表型，Aβ 沉积、淀粉样斑块和认知功能障碍随年龄增长而增加。在 AD 患者的死后大脑和 5x-FAD 小鼠中，研究人员发现 EBP1 在 N84 和 N204 残基处被天冬酰胺内肽酶水解切割，削弱了其对 γ- 分泌酶的抑制作用，增加了 Aβ 聚集和神经退行性变。相应地，将 AAV2-Ebp1 野生型或天冬酰胺内肽酶不可切割的突变体注入 5x-FAD 小鼠大脑中，减少了 Aβ 生成并缓解了行为障碍。因此，该研究表明 EBP1 作为 γ- 分泌酶对淀粉样前体蛋白切割的抑制剂，维持 EBP1 的功能可能是治疗 AD 的一种策略。