量子计算增强算法揭示潜在KRAS抑制剂：癌症治疗新突破

本研究针对KRAS靶点这一"不可成药"难题，创新性地开发了量子-经典混合生成模型(QCBM-LSTM)，通过整合650个已知KRAS抑制剂、85万STONED-SELFIES生成分子和25万虚拟筛选化合物构建百万级训练集。研究成功设计出15个新型KRAS配体，其中ISM061-018-2展现出1.4μM结合亲和力和广谱Ras抑制活性，标志着量子计算在药物发现中的首次实验验证突破。该成果发表于《Nature Biotechnology》，为攻克传统方法难以靶向的蛋白提供了新范式。

　　

在癌症治疗领域，KRAS蛋白长期被视为"不可成药"的靶点。这种蛋白在约30%的人类癌症中发生突变，尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌。尽管科学界经过数十年努力，KRAS仍因其光滑的表面结构和高度动态的构象变化而难以被小分子靶向。传统药物发现方法面临化学空间探索不足(约10⁶⁰可能分子)、研发周期长(平均10年)和成本高(约26亿美元/药物)三大瓶颈。量子计算的出现为解决这一难题提供了新思路，其独特的叠加和纠缠特性有望更高效探索高维化学空间。

多伦多大学(University of Toronto)的研究团队开发了量子-经典混合生成模型。该研究首先构建了包含650个已知KRAS抑制剂、85万个通过STONED-SELFIES算法生成的类似物，以及25万个REAL配体库虚拟筛选结果的百万级训练集。核心创新在于将量子电路玻恩机器(QCBM)与长短期记忆网络(LSTM)相结合，其中QCBM利用16量子位处理器生成先验分布，LSTM处理分子序列数据。通过Chemistry42平台进行药理学验证，最终从100万候选分子中筛选出15个合成目标。

关键技术包括：(1)使用VirtualFlow 2.0对1亿分子进行虚拟筛选；(2)STONED-SELFIES算法扩展化学空间；(3)QCBM-LSTM混合架构实现分子生成；(4)表面等离子共振(SPR)测定结合亲和力；(5)哺乳动物膜双杂交药物筛选(MaMTH-DS)平台评估细胞活性；(6)蛋白检测核磁共振(NMR)解析结合模式。

混合模型性能验证

通过Tartarus基准测试比较，QCBM-LSTM在三个靶标蛋白(PDB 1SYH、6Y2F、4LDE)设计中，生成分子的过滤通过率比纯经典模型提高21.5%。增加量子比特数使成功率呈线性提升，16量子位配置下成功生成大量高质量样本。

KRAS抑制剂设计

从100万生成分子中筛选出的15个化合物经实验验证，其中ISM061-018-2和ISM061-022表现突出。ISM061-018-2对KRAS-G12D的SPR结合亲和力达1.4μM，在MaMTH-DS实验中显示出对KRAS野生型和突变体(G12V、G12R等)的广谱抑制活性，IC₅₀在微摩尔级。NMR显示其结合于Switch-II口袋，引起P-loop和α2螺旋区域化学位移扰动。

特异性分析

ISM061-022展现出对KRAS-G12R和Q61H突变体的选择性抑制，但对人工对照系统表现出独特"双相"效应——低浓度抑制后高浓度增强相互作用，提示其可能具有新型作用机制。两种化合物在30μM浓度下均未表现细胞毒性。

该研究首次实验验证了量子计算在药物发现中的应用价值。QCBM-LSTM模型通过量子纠缠特性，有效探索了经典算法难以覆盖的化学空间区域。ISM061-018-2作为首个量子计算设计的KRAS抑制剂，不仅证实了方法的可行性，其独特的广谱Ras抑制活性更为靶向这类"不可成药"靶点提供了新思路。虽然尚未完全证明"量子优越性"，但该工作为量子计算在生物医药领域的应用树立了重要里程碑，将传统需要数年的临床前发现周期缩短至数月。未来通过增加量子比特数和结合transformer模型，有望进一步突破分子设计的质量和多样性限制。