靶向线粒体呼吸复合物 I 亚基 Ndufs4/6：增强肿瘤免疫原性的新策略

癌细胞常改变代谢以增殖并逃避免疫监视，为寻找可增强免疫监视的代谢靶点，研究人员开展线粒体呼吸复合物 I（CI）抑制相关研究。发现靶向敲除 Ndufs4 或 Ndufs6 可抑制肿瘤生长、增强 T 细胞监视和免疫检查点阻断（ICB）响应，意义重大。

　　癌细胞常常会重新调整自身的代谢模式，以此来满足增殖需求并逃脱免疫系统的 “监视”。然而，目前能增强免疫监视的代谢靶点却鲜为人知。在这项研究中，一种特异性抑制线粒体呼吸复合物 I（CI）的方法被发现，它能够提升肿瘤免疫原性，还能增强肿瘤对免疫检查点阻断（ICB）疗法的敏感性。
研究人员分别对黑色素瘤和乳腺癌模型进行研究，通过基因编辑技术，特异性敲除了线粒体呼吸复合物 I 的不同亚基基因。结果发现，只有敲除 Ndufs4 或 Ndufs6 基因（而非其他 CI 亚基基因）时，肿瘤的生长会在免疫系统的作用下受到抑制。
进一步探究发现，敲除 Ndufs4 基因后，主要组织相容性复合体（MHC）I 类共激活因子 Nlrc5，以及抗原呈递机制中的关键组分（尤其是 H2-K1）的表达显著上调。这种 MHC 相关基因的诱导表达，源于丙酮酸脱氢酶依赖的线粒体乙酰辅酶 A 的积累。而这些积累的乙酰辅酶 A 会让 Nlrc5 和 H2-K1 启动子区域的组蛋白 H3K27 发生乙酰化修饰，进而促进相关基因表达。
综上所述，该研究表明，选择性抑制线粒体呼吸复合物 I 能够限制肿瘤生长，靶向作用于 Ndufs4 或 Ndufs6 可以有效增强 T 细胞对肿瘤的监视能力，提高肿瘤对 ICB 疗法的响应，为肿瘤治疗开辟了新方向。