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在早期乳腺癌（EBC）治疗中，蒽环类药物地位受挑战，但因其免疫原性，或可与免疫疗法联合。研究人员开展 ABCSG-52/ATHENE 随机 2 期试验，探究曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿替利珠单抗和表柔比星联合新辅助化疗降阶梯免疫疗法，结果有效且安全，为 HER2 阳性 EBC 治疗提供新方向。
在乳腺癌的治疗领域，人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性早期乳腺癌（EBC）的治疗一直是研究的热点。传统的化疗方案在带来疗效的同时，也伴随着诸多副作用，尤其是蒽环类药物，虽然在早期乳腺癌治疗中曾占据重要地位，但因其潜在的心脏毒性等问题，它的使用在不断受到挑战。与此同时，随着免疫疗法的兴起，将免疫疗法与传统化疗相结合的探索成为了新的研究方向。
在 HER2 阳性 EBC 的治疗中，当前面临着两大主要问题。一方面，尽管现有 HER2 靶向疗法在各疾病阶段都有较高疗效，但仍有提升空间，比如进一步提高病理完全缓解（pCR）率，以实现更深度的肿瘤控制，改善患者的短期和长期预后。另一方面，化疗带来的毒性和副作用严重影响患者的生活质量，因此，通过化疗降阶梯策略来减少这些不良影响成为了迫切需求。
为了解决这些问题，奥地利乳腺癌和结直肠癌研究小组（ABCSG）等机构的研究人员开展了 ABCSG-52/ATHENE 研究。这是一项多中心、开放标签、双臂随机、单阶段 2 期试验。研究人员旨在探究一种新的化疗降阶梯免疫疗法，即曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab）和表柔比星（Epirubicin）联合使用的方案，在 HER2 阳性 EBC 患者中的疗效和安全性。
研究结果显示，该方案取得了令人瞩目的成果。在总体人群中，pCR 率达到了 60.3%（95% 置信区间为 47.5% - 71.9%），超过了预先设定的 40% 的有效性阈值。这意味着大部分患者在接受这种治疗方案后，肿瘤达到了完全缓解，这对于患者的预后有着极大的改善作用。在安全性方面，3 级及以上的治疗相关不良事件（AEs）发生率为 29.3%，且未观察到特殊关注的 3 级及以上不良事件，这表明该方案的安全性较好，患者能够较好地耐受。
该研究成果发表在《Nature Cancer》上，具有重要的意义。它为 HER2 阳性 EBC 的治疗提供了一种新的有效且安全的方案，为临床医生提供了更多的治疗选择。同时，也为后续进一步探索化疗和免疫疗法的联合应用，以及研究 PD-L1 表达和 HER2 阻断敏感性之间的关系奠定了基础。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展这项研究。在患者选择上，选取了临床预后分期为 cT1c - cT4a - d、N0 - 3、M0，且心脏、肾脏、肝脏和骨髓功能良好的 HER2 阳性 EBC 患者。在治疗过程中，通过对肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和 PD-L1 表达进行检测评估，TILs 在福尔马林固定、石蜡包埋的组织中由乳腺癌病理学家评估，PD-L1 表达则使用 Ventana PD-L1 SP124 检测法进行测定。此外，研究采用随机化分组和严格的统计分析方法，确保研究结果的可靠性。
研究结果
- 患者和肿瘤特征：2020 年 6 月至 2021 年 12 月，70 例患者接受筛选，58 例患者（意向性分析人群）按 1:1 随机分为两组，分别接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合阿替利珠单抗（TP-A）或仅接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（TP）治疗，随后所有患者均接受 4 个周期的 TP-A 联合表柔比星治疗。患者的中位年龄为 57 岁，大部分为绝经后女性，72.4% 的患者肿瘤激素受体（HR）阳性，27.6% 的患者 HR 阴性。
- 主要和次要终点：在意向性分析人群中，pCR（主要终点）发生率为 60.3%，TP-A 组为 65.5%，TP 组为 55.2%。在可评估残留癌负荷（RCB）的患者中，RCB 为 0 或 I 类（定义为完全或接近完全缓解）的比例为 80.0%，TP-A 组为 85.7%，TP 组为 74.1%。总体缓解率（包括放射学完全缓解和部分缓解）为 89.3%。
- 根据肿瘤浸润淋巴细胞状态的反应：在事后探索性分析中，总体人群中基质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的平均比例为 23.9%，TP 组为 22.8%，TP-A 组为 25.0%。TILs 比例与 pCR 之间未发现关联，但 TILs 数值与 PD-L1 之间存在中度正相关。
- 根据 PD-L1 状态的反应：PD-L1 阴性患者的 pCR 率为 69.2%，高于 PD-L1 阳性患者的 55.2%。在 TP-A 组中，PD-L1 阴性患者的 pCR 率最高，达到 73.3%。
- 不良事件：3 级及以上治疗相关不良事件（AEs）在 17 例患者（29.3%）中出现，TP-A 组有 9 例（31.0%），TP 组有 8 例（27.6%）。最常见的不良事件包括恶心、腹泻、疲劳和脱发等。
研究结论和讨论
ABCSG-52/ATHENE 研究表明，在 HER2 阳性 EBC 患者中，新辅助化疗降阶梯免疫疗法联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿替利珠单抗和表柔比星是有效且安全的。该方案仅需 4 个周期的表柔比星就可达到较高的 pCR 率，且未观察到明显的心脏毒性。然而，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小、缺乏无 ICB 治疗的对照组、观察期较短等。未来的研究应进一步扩大样本量，延长观察时间，并考虑 TILs 数量和基础 PD-L1 表达等因素。总体而言，该研究为 HER2 阳性 EBC 的治疗开辟了新的道路，为后续研究提供了重要的参考和方向。
