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皮肤基底细胞癌（BCC）治疗面临挑战，如手术需整形重建、现有新辅助治疗副作用大。研究人员开展 T-VEC 新辅助治疗 BCC 的 II 期试验。结果显示 T-VEC 有效、耐受性良好，可改变肿瘤免疫微环境。该研究为 BCC 治疗提供新选择。
皮肤基底细胞癌（BCC）是全球最常见的癌症之一，发病率在过去二十年翻倍且预计将继续上升。对于大多数 BCC 患者，手术切除是首选治疗方法，但存在 5 - 15% 的复发风险，且根据肿瘤的位置和大小，可能需要进行整形重建手术，这不仅会影响早期局部复发的检测，还可能导致美容效果不佳和功能受损，对患者的生活质量产生负面影响。
在难以切除和局部晚期的 BCC（laBCC）中，新辅助治疗策略旨在降低手术后的发病率，提高治愈性切除的可能性，并降低复发风险。然而，目前针对 BCC 常见 PTCH-1 突变的新辅助治疗药物，如 Hedgehog 抑制剂（HHIs），虽然总体缓解率可达 71%，但其不良事件（AE）较多，包括味觉障碍、脱发、肌肉痉挛和疲劳等，常导致患者依从性低和提前停药。因此，寻找一种更安全有效的新辅助治疗方法迫在眉睫。
来自维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的研究人员开展了一项单臂、II 期、新辅助临床试验，旨在探究溶瘤病毒 talimogene laherparepvec（T-VEC）对难以切除的皮肤基底细胞癌的治疗效果。该研究成果发表在《Nature Cancer》上，为 BCC 的治疗开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法：通过对患者进行详细的临床评估和组织样本收集，建立了研究队列；运用多重免疫荧光（mIF）技术，分析治疗前后肿瘤组织中免疫细胞的空间分布；借助单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）及单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）、单细胞 B 细胞受体测序（scBCR-seq），深入探究免疫细胞的异质性和克隆性 。
研究结果如下：
- 患者基线特征：2020 年 1 月至 2022 年 1 月，共招募 18 例患者（11 例女性，7 例男性），中位年龄 74 岁。患者均为难以切除的 BCC，需皮瓣或皮肤移植进行伤口闭合。
- 主要终点：研究的主要终点是经过 6 个周期（13 周）的 T-VEC 治疗后，患者无需整形重建手术即可切除且伤口可一期闭合的比例。在研究第一阶段，18 例患者中有 9 例（50%）达到该终点，按照 Simon 两阶段设计，研究因早期成功而终止。
- 次要终点：客观缓解率为 55.6%，病理完全缓解率为 33.3%。在中位随访 11 个月（范围 2.1 - 16.3 个月）内，无患者复发，6 个月无复发生存率为 100%；在中位随访 14 个月（范围 4.3 - 19.7 个月）内，无患者死亡，6 个月总生存率为 100%。治疗期间，2 例患者出现新的 BCC。
- 安全性：18 例接受至少一剂 T-VEC 的患者纳入安全性分析，83.3% 的患者出现 1 或 2 级 T-VEC 相关 AE，主要为局部注射部位反应，未发生严重 AE。
- T-VEC 对肿瘤免疫微环境的重塑：mIF 分析显示，T-VEC 治疗后，肿瘤内 CD8+ T 细胞、CD20+ B 细胞和 CD68 髓样细胞显著增加，CD4+ T 细胞和 CD4+Foxp3+调节性 T 细胞（Treg）减少，肿瘤细胞密度降低。
- 免疫细胞异质性与治疗反应的关系：scRNA-seq 分析发现，无病理完全缓解（non-pCR）的患者中，Treg细胞和增殖细胞数量显著更高。
- T-VEC 促进细胞毒性 T 细胞克隆的扩增：T-VEC 治疗后，pCR 患者的细胞毒性 T 细胞 / Treg细胞比值显著更高，且检测到与 HSV 和癌症相关的 TCR 克隆。
- T-VEC 治疗后巨噬细胞的多样性：T-VEC 治疗后，CD68+巨噬细胞显著增加，且发现不同亚型的巨噬细胞，其功能与免疫调节、抗原呈递等相关。
- T-VEC 诱导 IGHG1 浆细胞的扩增：治疗后发现超扩增的 IGHG1 浆细胞克隆，pCR 患者中 CD138+和 IgG1+CD138+浆细胞数量显著增加。
研究结论表明，新辅助 T-VEC 治疗皮肤 BCC 耐受性良好，活性高，可重塑肿瘤微环境（TME）。T-VEC 能有效缩小肿瘤大小，简化手术，实现病理完全缓解，且不良反应轻微。此外，该治疗方法引发了强烈的免疫细胞反应，显著改变了肿瘤内免疫细胞的组成。然而，由于研究的早期终止，目前的临床缓解率和病理完全缓解率可能高估了在更大研究人群中的反应率，需要进一步的随机临床试验来验证。总体而言，该研究为皮肤 BCC 的治疗提供了新的选择，推动了溶瘤病毒在癌症治疗领域的应用，有望为更多患者带来新的希望。
