ESR1 突变及治疗压力致 ERα 功能异常，推动 ER+乳腺癌谱系可塑性研究：为精准治疗带来新曙光

在乳腺癌临床试验中，多种针对雌激素受体 α（ERα）的新一代药物正被研究。为探究 ERα 拮抗剂 / 降解剂对 Esr1 突变的影响，研究人员开展相关研究。结果发现，抑制突变的 ERα 会诱导混合谱系细胞产生，且不同状态下的 ER+乳腺癌存在谱系异质性。这为理解 ERα 疗法的差异疗效提供依据。

　　在乳腺癌临床试验中，全球数千名女性参与了多种针对雌激素受体 α（ERα）的新一代分子的研究。这些分子的研发部分源于 ESR1（编码 ERα）中与耐药相关突变的发现。在此，研究人员研究了 ERα 拮抗剂 / 降解剂对小鼠乳腺中表达的 Esr1 突变的影响。抑制突变的 ERα诱导产生了混合谱系细胞，其特征是通常不同的主转录因子异常共同作用。在长期雌激素剥夺的 Esr1 野生型小鼠中也观察到谱系不忠实现象。在雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌活检标本中，经过大量预处理但未检测到 ESR1 突变（NMD）的肿瘤经常表现出混合谱系特征。ESR1 突变的肿瘤通常保留管腔特征和较高的 ERα活性，并对 ERα拮抗剂吉瑞替尼（giredestrant）表现出抗增殖反应。ESR1 突变的肿瘤在治疗后获得了混合谱系特征。晚期 ER⁺乳腺癌的谱系异质性可能是在 ESR1 突变与 NMD 两种情况下观察到的实验性 ERα疗法差异获益的基础。