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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）中肺腺癌（LUAD）占比大。为解决肿瘤取样偏差影响生物标志物准确性问题，研究人员开展 ORACLE 相关研究。结果显示 ORACLE 可有效评估生存风险等。该研究对肺癌诊疗意义重大。
肺癌，一直是全球健康的重大威胁，尤其是肺腺癌，作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，其诊疗面临诸多困境。目前，肿瘤 - 淋巴结 - 转移（TNM）分期虽为临床预后和治疗决策的金标准，但对于早期肺腺癌患者，TNM 分期的预后准确性不足，即便 I 期患者接受手术切除，仍有 15% 的 5 年死亡率。同时，转录组生物标志物的开发也困难重重，以往提出的标志物在风险预测方面表现不佳，且重复性差。在这样的背景下，开展精准有效的肺腺癌研究迫在眉睫。
为攻克这些难题，来自英国的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Cancer》上。他们聚焦于克隆表达生物标志物，致力于解决肿瘤取样偏差导致的生物标志物准确性问题，最终发现了 Outcome Risk Associated Clonal Lung Expression（ORACLE）这一具有重要价值的生物标志物。
研究人员主要运用了多区域 RNA 测序（RNA - seq）技术，对 TRACERx 研究（NCT01888601）中的肺腺癌患者样本进行分析。该队列包含不同分期的肺腺癌患者，为研究提供了丰富的数据基础。
在研究结果方面：
- 评估肿瘤取样偏差：通过与其他 6 种基于 RNA - seq 的预后标志物对比，ORACLE 在 4 种评估肿瘤取样偏差的指标中表现最佳。它能更稳定地从单肿瘤活检中得出风险评分，降低取样偏差的影响。
- 前瞻性验证生存关联：在 TRACERx 验证队列中，ORACLE 风险类别与总生存期（OS）显著相关，且在调整已知临床病理风险因素后，这种关联依然显著。在 I 期肺腺癌患者中，ORACLE 风险分类比 TNM 分期更能预测 OS。此外，模拟单活检队列的研究表明，ORACLE 在临床样本有限的情况下仍具有良好的预测价值。
- 探究侵袭和转移潜能：ORACLE 风险评分与肺癌特异性生存期和无病生存期（DFS）显著相关。高风险克隆表达变化在肿瘤侵袭前就已存在，且能作为致死转移性亚克隆的分子指纹。研究还发现，ORACLE 高风险患者的复发率更高，疾病进展更快。
- 识别化疗敏感细胞：通过对癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库的分析，发现 ORACLE 高风险的肺腺癌细胞系对顺铂等化疗药物敏感。在临床数据中也观察到，未接受辅助治疗的患者中，ORACLE 高风险分类的预后差异更明显。
- 作为肺癌进化的总结指标：ORACLE 风险评分与肿瘤分期 III 和 Ki67 等临床病理特征相关，还与染色体不稳定性和复杂性的遗传指标（如 SCNA - ITH、FLOH 和克隆驱动突变数量）显著相关。此外，ORACLE、术前循环肿瘤 DNA（ctDNA）和气道播散（STAS）编码了互补的预后信息。
在研究结论和讨论部分，ORACLE 作为一种克隆表达生物标志物，在解决肿瘤取样偏差问题上展现出巨大潜力。它不仅能有效预测肺腺癌患者的生存结局，还为评估肿瘤的侵袭、转移和化疗敏感性提供了重要依据。这一研究成果有望进一步完善肺腺癌的风险分层，指导临床治疗决策，例如为 I 期高风险患者选择辅助化疗提供参考，同时对低风险患者进行更精准的监测。未来，在更大规模的队列研究中，ORACLE 与现有分期标准的整合以及与化疗敏感性的关联验证，将为肺癌的精准诊断和治疗开辟新的道路。此外，克隆表达生物标志物在其他癌症类型中的应用拓展也值得期待，有望为肿瘤诊疗领域带来新的突破。
