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胶质母细胞瘤（GBM）细胞异质性强，反映神经发育细胞类型，但相关肿瘤发育程序难以明确。研究人员利用近 2 年培养的皮质类器官，绘制人类星形胶质细胞成熟的转录组和表观基因组图谱，发现发育异常阶段，为 GBM 实验和治疗探索提供靶点。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）由异质性强且具有韧性的细胞群体构成，这些细胞与神经发育细胞类型密切相关。尽管 GBM 反映早期未成熟细胞状态已明确，但由于缺乏胶质细胞和神经元谱系的高分辨率发育轨迹，确定这些肿瘤中被破坏的特定发育程序一直受阻。
在此研究中，研究人员描绘了人类星形胶质细胞（astrocyte）的成熟过程，以揭示离散的发育阶段以及 GBM 所反映的特征。他们利用在培养物中维持近 2 年的皮质类器官，生成了人类星形胶质细胞成熟的转录组（transcriptomic）和表观基因组（epigenomic）图谱。通过这种方法，记录了一个多阶段的发育过程。
人类星形胶质细胞成熟的时间进程包含一个在分子层面独特的中间时期，该时期作为成熟静止期上游的谱系定向检查点。这个中间阶段是一个发育偏离位点，将异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）野生型的肿瘤性星形胶质细胞谱系细胞与静止的星形胶质细胞群体区分开来。有趣的是，IDH1 突变的肿瘤星形胶质细胞谱系细胞是这种发育扰动的例外，由于暴露于 D -2 - 羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate）致癌代谢物，其未成熟特性受到抑制。研究人员认为这种异常是 IDH1 突变相关的表观遗传失调的结果，并确定成熟基因中存在偏向性的 DNA 羟甲基化（5hmC），这可能是其中的一种机制。
总体而言，这项研究揭示了 GBM 星形胶质细胞谱系细胞中独特的细胞状态异常，并为实验和治疗探索提供了发育相关的靶点。
